[发明专利]CX4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的应用

说明书

本发明提供了CX4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的用途，用于制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转的药物，提供了CX4945作为胃癌顺铂耐药放射耐受逆转剂应用于临床，可克服胃癌顺铂耐药细胞放射耐受，增强放射敏感性，减少放疗杀灭剂量，减轻放疗反应，提高胃癌放疗疗效，为胃癌治疗提供更好的方法。

技术领域

本发明提供了CX4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的用途，用于制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转的药物，属于医学制药技术领域。

背景技术

胃癌是我国发病率和死亡率均居第三位的恶性肿瘤。据世界卫生组织统计，2012年我国胃癌发病人数40万，死亡人数32万，胃癌患者的五年生存率不足20％。手术、化疗、放疗是治疗胃癌的主要手段。早期胃癌可通过手术方式切除局部肿瘤病灶，晚期胃癌由于发生广泛浸润和转移，失去手术机会，则以放化疗联合治疗方案为主。而肿瘤细胞对各种放化疗措施的耐受性往往导致放化疗失败，患者死亡。顺铂是胃癌化疗一线用药，主要通过诱导DNA交联-双链断裂损伤杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞可以通过发展多种耐药机制抵抗顺铂诱导的细胞凋亡，其中DNA损伤修复能力增强是最主要的机制。放疗主要靶向DNA，通过诱导DNA断裂损伤抑制细胞增殖，引发细胞凋亡。显而易见，对顺铂耐受的肿瘤细胞同时也会对放疗产生交叉耐受性。因此，研发针对放化疗交叉耐受关键分子的干预措施可有效逆转放化疗交叉耐受，从而提高胃癌治疗效果。

酪蛋白激酶2(Casein Kinase 2，CK2)，是一个多效的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CK2在细胞生理活动的调节中处于中心地位，广泛参与细胞增殖、分化、死亡等过程，涉及了DNA修复、NF-κB、Wnt、PI3K/Akt和JAK-STAT等信号通路，其精细调节失衡，就有可能导致肿瘤发生发展。CK2在肿瘤细胞中往往呈高表达。针对CK2活性的小分子抑制剂已经成为抗肿瘤分子靶向药物研发的热点。CX-4945是近年来研发的特异性针对CK2的抑制剂，体外研究发现CX-4945能有效抑制CK2活性，逆转肿瘤耐药性，发挥抗肿瘤活性。目前，CX-4945的抗肿瘤研究已经进入I期临床试验，CX-4945有望成为针对CK2的第一个口服生物相容性小分子抑制剂，具有广阔的临床应用前景。但CX-4945是否具有放疗增敏作用尚无文献报道。研究CX-4945在放疗过程中的作用将为逆转放疗耐受性，提高放疗效果，拓展CX-4945临床应用范围提供科学依据。

本人所在实验室前期研究通过浓度梯度法诱导建立了胃癌顺铂耐药细胞模型，发现DNA修复蛋白XRCC1升高异常介导顺铂所致DNA损伤修复过程是导致胃癌细胞产生顺铂耐受性的主要机制。进一步研究发现，顺铂耐药中CK2表达升高是导致XRCC1高表达的主要机制，顺铂耐药细胞对CX-4945的敏感性要高于顺铂敏感细胞，采用CX-4945能有效杀伤耐药细胞，提高其对顺铂敏感性，这提示CK2可以作为逆转顺铂耐药的有效靶点。

晚期胃癌的放疗采用直线加速器发出高能X射线辐射为主。X射线对细胞的损伤以直接DNA单链及双链断裂为主，触发损伤感受器：组蛋白H2AX的磷酸化；有三个相关的激酶MRN-ATM(MRE11、RAD50、NBS1、ATM)、Ku-DNA-PKcs(Ku70、Ku80、DNA-PKcs)和ATRIP-ATR，能磷酸化H2AX为rH2AX；形成焦点，多分 子聚集(MDC1、53BP1、BRCA1，2、RAD51、P53、P21、BAX、Chk1/2、CDC25A/C)，这些蛋白将信号传递给其他一些蛋白，可以激活三条重要的效应器途径(细胞周期关卡点、DNA修复、细胞凋亡)。其中，DNA修复途径与肿瘤放射敏感及耐受有关。DNA修复包括：同源重组修复HR(MRN复合物、RAD51、XRCC2、XRCC3、BRCA1，2、Fanconi贫血家族)、非同源末端连接修复NHEJ(Ku70、Ku80、DNA-PKcs)、碱基切除修复BER和单链断裂修复SSBR(PARP、XRCC1)、错配修复MMR、核苷酸切除修复NER等。

因此，我们以胃癌细胞、胃癌顺铂耐药细胞和直线加速器发出的高能X射线来研究验证该机制。