[发明专利]盐酸奈必洛尔环氧中间体6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体的说，涉及一种盐酸奈必洛尔中间 体6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法。

背景技术

盐酸奈必洛尔，由美国Johnson&Johnson公司开发，用于治疗原发性 高血压的药物，兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，具有疗效 显著、服用方便等优点，其化学结构式如下所示：

6-氟-2-环氧乙基色满是奈必洛尔制备过程中的关键中间体，目前，关 于其合成工艺报道包括：

欧洲专利EP0145067公开了一种制备6-氟-2-环氧乙基色满的方法，其 以6-氟色满-2-羧酸为原料，先将其还原成相应的醇，接着氧化得到6-氟- 色满-2-甲醛，然后将所得醛转化为环氧化合物，并对其拆分得到非对映异 构体，如下所示：

该方法制得的中间体醛需要在-60℃下反应，该反应条件较为苛刻，且 该中间体稳定性差，直接影响后续步骤所得产物的质量。

美国专利US7960572B2公布了一条工艺路线，

该方法反应条件温和，但是在制备中间体2-氯-1-(6-氟色满-2-基)乙 酮的过程中用到了甲烷磺酸，该试剂生成基因毒性杂质的风险极高，不利 于最终产品质量的控制。

美国专利US20110237808A1公开了类似的合成路线，在制备过程中使 用了毒性较大的溴氯甲烷，反应温度在-80～-85℃，也不利于工业化生产。

中国专利CN103833717A公开了一种利用重氮化反应来制备该中间体 的合成路线，该路线的反应条件比较温和。但是其中的亚硝酸钠试剂毒性 较大且不宜大量长期保存，另外，产生的中间体重氮盐性质活泼，容易分 解产生大量氮气，工业化生产有很大的安全隐患。

综上，本技术领域仍渴望一种新的制备奈必洛尔关键中间体的方法， 既没有化学法苛刻的反应条件、毒性较大的试剂、危险性高的操作方法， 还绿色环保。

发明内容

本发明人研究开发了一种奈必洛尔关键中间体——6-氟-2-环氧乙基 色满的制备方法，其反应条件温和，原料及试剂容易获得，适于工业化生 产。

本发明的目的是提供一种6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种6-氟-2-环氧乙基色满的制 备方法，包括如下步骤：

(1)在水、磷酸盐、无机碱B1、氯化锌、氢源、醛糖还原酶、NADPH (即烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸，下同)存在的条件下，在温度为30-70℃、 pH值为6.0-8.0的条件下，2-氯-1-(6-氟色满-2-基)乙酮发生还原反应， 得2-氯-1-(6-氟色满-2-基)乙醇；

(2)2-氯-1-(6-氟色满-2-基)乙醇在C1-C6烷醇溶剂和无机碱B2中 升温至回流反应，反应完毕，经滴加有机酯溶剂析晶，得6-氟-2-环氧乙基 色满。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制 备方法，包括如下步骤：

(1)于反应容器中加入水、磷酸盐，用无机碱B1调节pH值至6.0-8.0， 后依次加入氯化锌、氢源、醛糖还原酶、NADPH、2-氯-1-(6-氟色满-2- 基)乙酮，再用无机碱B1调节pH值至6.0-8.0，在30-70℃反应，得2- 氯-1-(6-氟色满-2-基)乙醇；

(2)将2-氯-1-(6-氟色满-2-基)乙醇、C1-C6烷醇溶剂、无机碱B2 加入反应体系，升温至回流，滴加有机酯溶剂析晶，得6-氟-2-环氧乙基色 满。

在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方 法，进一步的，还包括在步骤(2)析晶后的母液中滴加烷烃类溶剂，优 选地，为石油醚、正己烷、环己烷、或甲基叔丁基醚，进一步析晶，过滤， 得6-氟-2-环氧乙基色满。

在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方 法，其中，步骤(1)所述的磷酸盐选自磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢 二钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、或磷酸氢二钾，优选地，为磷酸二氢钠和 /或磷酸二氢钾。

在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方 法，其中，步骤(1)中所述无机碱B1选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、 碳酸钾、或氨水，优选地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。