[发明专利]一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法。

背景技术

氟尿嘧啶药物为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核 苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。由于5-FU是第一个根 据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良 好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。本品需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。 5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移 给脱氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。5-FU对RNA的合成也有一定抑制作用。5-FU可以静脉及 腔内注射。5一氟尿嘧啶对膀胱癌病人以恒定速率连续滴的本剂后发现，用药浓度最低在10时，而在22 时～3时之间用药浓度最高。在不用恒速滴的时，将流速峰值定在凌晨4时，则允许极大地提高剂量而毒 性极低，疗效因之增强。本品必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。5-FU 可经不同途径生成F-dUMP和FUMP。前者可与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱 氧核苷酸缺乏，DNA合成障碍。此外，5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式惨入到RNA和DNA中，影响细胞 功能，产生细胞毒性。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细 胞亦有作用。本品口服吸收不完全且难以预测，故注射给药，静注后迅速分布到全身各组织：脑脊液和肿 瘤组织中。如上所述，5-FU在体内才转化成活性核苷酸代谢产物而起作用。代谢降解可在许多组织中进行， 尤其是在肝脏。5-FU在肝、肠粘膜和其他组织内的二氢嘧啶还原酶的作用下，嘧啶环被还原为5-氟-5， 6-二氢尿嘧啶而失活。如若因遗传而缺乏此酶，则对该药的敏感性大大增加，极少数人可因缺乏此酶而对 常用剂量的5-FU表现出很强的药物毒性。5-FU最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。快速静注5-FU血浆 浓度可达0.1～0.3。1-苯酞-5-氨基尿嘧啶作为氟尿嘧啶药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成 产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，包括如下步骤：

(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1-氨基苯酞(2)0.23mol,5-氨基尿嘧 啶0.26—0.28mol,氯化亚锡0.31mol,环己烷230ml,搅拌速度控制在130—170rpm,分批次加入亚硫酸钠溶 液0.13mol,搅拌反应5—7h,过滤，滤液减压浓缩蒸去环己烷，加入630ml氯化钾溶液，析出固体，过滤， 盐溶液洗涤，脱水剂脱水，加入到乙腈中，升高溶液温度至60--65℃,60—80min后，过滤，在硝基甲烷 中重结晶，得晶体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为70—75％， 步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为10—15％， 步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、无水硫 酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的乙腈质量分数为75—80％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法

实例1：