[发明专利]一种帕利哌酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种帕利哌酮的制备方法。

背景技术：

帕利哌酮的化学名为3-(2-(4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基)乙基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，结构式如下所示：

帕利哌酮是一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，由杨森公司开发并于2006年12月通过美国FDA的批准，2007年01月在美国上市。帕利哌酮缓释片采用渗透泵缓释技术(OROS),使得药物可以在服用24h后持续释放到血浆中，它是首个也是目前惟一的非典型性抗精神病药物。帕利哌酮是一种完全5-H T ₂受体和部分多巴胺受体的拮抗剂，是抗精神失常药利哌酮的主要活性代谢物。可用于精神分裂症的急性短期和长期维持性治疗，能帮助病人减轻病症的程度，长期使用可稳定病人的病情，比现有产品显示出更好的安全性与疗效。

US 4804663、US 5158952及EP 0368388分别描述了其制备方法和药理活性。

在已知的帕利哌酮制备方法中，典型的制备方法有两种：

方法1：

根据专利CN101245065报道，在化合物II关环反应时，所得化合物V会发生自身分子间的缩合生成，副产物化合物VI，在最后一步反应中，化合物III容易发生水解副反应，生成化合物VII，同时，残留的化合物V也不易精制去除。

方法2：

该方法可以避免方法1所产生的杂质，采用高纯度的化合物IV在碱性条件下进行关环，US 4804663、US 5158952及EP 0368388只提供报道了合成路线，但未公开具体操作方法。

根据实验对比，发现制备方法2所得帕利哌酮转化率高，杂质个数少，只有9-酮基帕利哌酮(9-酮基杂质)含量0.2％左右，其他单杂均小于0.1％；9-酮基杂质由原料引入的工艺杂质，也是帕利哌酮的氧化降解杂质；9-酮基杂质与帕利哌酮结构非常相似，很难经过单纯的溶剂精制方法去除。

专利W02010/122575公开了一种使用N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺打浆精制的方法，该方法对0.3％以下的9-酮基杂质精制效果较好，但是所使用的的溶剂为第二类溶剂，毒性较大，并且沸点较高，不易去除，在药品生产中限制使用，特别是原料药的精制步骤不简易使用。

专利WO2010/004578公开了一种用还原剂(保险粉、硼氢化钠等)还原9-酮基杂质的精制方法，先将帕利哌酮成醋酸盐，然后在水溶液中加入保险粉，最后加入氨水调节至碱性，析出帕利哌酮，该方法需要经过酸化及碱化步骤，比较繁琐，并且在碱性条件下帕利哌酮很容易被氧化为9-酮基杂质。

专利CN104140423公开了硼氢化钠还原精制的方法，在二氯甲烷和水的两相体系中，加入硼氢化钠，还原结束后，分出水相，有机相浓缩至干，浓缩物用N、N-二甲基甲酰胺重结晶，再于真空条件下N、N-二甲基甲酰胺打浆，最后采用乙醇重结晶，该工艺步骤长，并且使用了剧毒试剂N、N-二甲基甲酰，不适合工业化生产。

专利CN201310388545报道的精制方法与WO2010/004578类似，只是成盐试剂由醋酸改为草酸。

专利WO2012/164242采用在制备帕利哌酮的同时，在反应体系中加入催化量还原剂抑制9-酮基杂质的生产，但是在粗品精制时使用了低沸点且毒性较高的二氯甲烷，不适合工业生产，同时在精制的过程中，存在9-酮基杂质含量升高的风险。

现有技术去除9-酮基杂质的方法主要是溶剂打浆，硼氢化钠还原精制及保险粉在酸性条件下还原，这些方法有的需要使用了高毒的溶剂，有的工艺繁琐，不适合工业化生产，所以，很有必要开发一种高效、低毒、适合工业化生产的制备方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种高效的帕利哌酮制备方法，操作简单、适合工业化生产，该方法不使用高毒的溶剂，在重结晶的同时加入少量还原剂抑制降解杂质的产生，同时将9-酮基杂质还原为帕利哌酮，使9-酮基杂质含量控制在0.05％以下。