[发明专利]索非布韦薄膜包衣片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及一种稳定及快速溶出的索非布韦薄膜包衣片剂及其制备方法。

背景技术

索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。索非布韦已经被纳入美国肝病研究学会(AASLD)丙肝治疗指南。

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。索非布韦的成功上市，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，降低患者的不良反应和提高患者的顺应性，被广泛认为是慢性丙肝的突破性治疗药物。

索非布韦(英文名称：Sofosbuvir；分子式：C22H29FN3O9P；分子量：529.45)化学名为：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2，4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯。索非布韦外观特征为白色至类白色粉末，室温条件及pH为1.5-8.0的范围内，溶解度≥2.0mg/ml，水中溶解性为微溶。

其化学结构如下：

CN102858790A公开了6种晶型(形式1～形式6)以及无定形。索非布韦的不同晶型具有不同的X-RPD图谱特征峰，该专利指出，形式1、形式2和形式3分别是非溶剂化形式，1:1氘代甲醇溶剂化物和1:1氯仿化物，形式6为固体无水形式。形式4和形式5经过滤转化为形式1，形式2、形式3经分离转化为形式1。形式1在密闭容器中稳定，敞开体系下形式1容易吸潮，经一定途径后可转为形式6。形式1可以通过至少两种方式转为形式6。化合物的多晶型现象以及多晶型间的相互转化会显著的影响药品的安全性和有效性，因此必须去报化合物在制剂产品中的晶型温度。

CN102459299A公开了索非布韦及制备方法，以及包括治疗感染丙型肝炎病的用途。

WO2013082003公开了以索非布韦形式1为活性成分制备的两种片剂。片剂A为包衣片，片剂B为片芯中加入添加色淀但未包衣的片剂。本发明人研究发现，WO2013082003中公开的制备工艺中其包衣技术(片剂温度保持在46±5℃，水溶液的包衣体系)，形式1极易形成板块状固化胶，影响片剂崩解，体外溶出速率明显降低。

因此，本发明的目的是提供一种稳定的，能够快速溶出的索非布韦薄膜包衣片剂。

发明内容

本发明提供了稳定的且能够快速溶出的索非布韦薄膜包衣片剂及其制备方法。创新意义在于提供含有稳定形式的快速溶出型索非布韦薄膜包衣片剂以及适合工业化大生产的制备方法。

根据本发明，索非布韦有效剂量为400mg。

已公开的专利形式，形式1或无定形相对其他晶型形式可适合被开发成药物制剂。而且，在特定的条件下形式1可转化成无定形。无定形物质的微观结构是分子或原则的无序集合，无定形化合物可能具有促进药物的快速吸收，增加药物的生物利用度等优点，但也可能具有稳定性较差的缺点。

根据本发明，索非布韦是以无定形的形式加入的。

粒径(ParticleSize)大小是化合物的物理属性，同等质量条件下，通常条件下粒径小的颗粒表面积大于粒径大的颗粒的表面积，意味粒径小的颗粒同溶出介质的接触面更多，更有利于物质溶解。索非布韦是水难溶性化合物，因此，可以在一定范围内通过降低粒径增大表面积，从而提高溶解性。

根据本发明，索非布韦是以微粉化的形式加入的，其平均粒径D50≤100um；优先的D50≤85um。