[发明专利]一种维格列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种维格列汀的制备方法。

背景技术

糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引发的代谢综合症，会引起人体胰岛 素绝对和相对分泌不足，造成体内糖，蛋白质，脂肪等代谢紊乱，是一种对人 类健康危害很大的慢性疾病。

维格列汀(英语：Vildagliptin)，商品名为佳维乐，是一种具有选择性、 竞争性、可逆的DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂类口服抗糖尿病药，用来治疗 II型糖尿病。是唯一一种无论在高血糖或低血糖时都可以抑制胰高血糖素的物 质。

2007年9月28日，诺华公司的维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus) 获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。

2011年批准在中国进口维格列汀片剂以及维格列汀和二甲双胍的复方制 剂。Galvus是同类型药物中唯一一种能够与二甲双胍，噻唑二烷酮等降糖药联 合使用的药物。

维格列汀是Novartis的研究员DdwinB.Villhauer在1998年研究金刚 烷衍生物时发现的。维格列汀的化学名为(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷胺)氨基] 乙酰基]四氢吡咯烷-2-甲腈，分子式C17H25N3O2，相对分子质量为303.4。

维格列汀的化学结构中含有一个手型碳原子，其合成研究工作的重点在于 骨架的构建和手型碳原子的引入。根据逆向合成理论，可将维格列汀分为两个 片段来合成：(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷(化合物1)和3-氨基-1-金刚 烷醇(化合物2)，反应式如下：

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种高收率的维 格列汀的制备方法。

为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种维格列汀的制备方法，其 特征在于，包括以下步骤：

(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腈中，在60 ℃下缓慢滴加(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷至乙腈的溶液；

(2)保持在60℃的温度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A；

(3)将步骤(2)得到的油状物A加入300mL二氯甲烷，100mL水，萃 取洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤后，干燥，过滤，旋干，得油状物B；

(4)将步骤(3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。

优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。

所述碳酸钾中加入10％摩尔比的碳酸铯，以提高缚酸剂的活性。

优选的，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化 铵。

优选的，所述乙腈溶液还加入有甲苯、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺 (DMF)或甲醇。

上述维格列汀的制备方法的特点是：使用乙腈作为主要溶剂，碳酸钾和碘 盐为主的非均相体系，将(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷和3-氨基-1-金刚烷 醇两个关键片段偶联，制备维格列汀，中间体转化率和收率均优于现有技术； 上述维格列汀的制备方法使用碘离子的盐，活化反应物结构中的氯，而且选加 相转移催化剂促进非均相反应的效果。

上述维格列汀制备方法的发明原理是使用碳酸钾作为缚酸剂(可选加0.1 摩尔比的碳酸铯，以提高缚酸剂活性)；使用KI或NaI作为活化剂；选加四丁 基氯化铵/四丁基溴化铵/四丁基碘化铵作为相转移催化剂。优选条件是使用碳酸 钾+四丁基碘化铵体系，此时四丁基碘化铵不仅作为相转移催化剂，还提供碘离 子作为活化剂。上述维格列汀制备方法的溶剂体系经过筛选，可选用乙腈体系、 乙腈+甲苯体系、乙腈+THF体系、乙腈+DMF体系或乙腈+甲醇体系，优选是 使用乙腈体系。

本发明还提供了一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特 征在于包括以下步骤：

(1)将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺； 然后降低反应液温度为0-5℃；

(2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0-5℃；滴加完毕，保持 温度反应2h，然后升高温度至20℃，继续反应12h；

(3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH≥12；滤除不溶物，滤液浓 缩；