[发明专利]一种依度沙班中间体的制备方法

权利要求书

1.一种依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述依度沙班中间体为式(Ⅰ)所示结构的叔丁基(1S,2R,4S)-1-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-4-(二甲基氨基羰基)环己基-2-氨基甲酸酯，其通过叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸经缩合反应制得。

2.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸的物质的量比为1:0.5-1.2。

3.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：反应中使用催化剂催化，所述催化剂选自有机锡催化剂、有机铋催化剂、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳化二亚胺中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂为有机铋催化剂。

5.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：反应中先将叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物加入溶剂中调pH，再与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸进行缩合反应，用于调pH的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属、碱土金属碳酸盐或和碱土金属碳酸氢盐中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自C₁-C₄脂肪族酮类、C₁-C₄脂肪族醇类、四氢呋喃、C₁-C₄羧酸醇酯和乙腈中的一种或多种；反应溶剂的体积量为原料重量的5-12倍。

7.根据权利要求6所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：反应溶剂的体积量为原料重量的10倍。

8.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：整个反应时间为3-10h，2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸加料时的温度为30-100℃，加料后的稳定温度为30-100℃。

9.根据权利要求8所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：反应中反应时间为6-8h，2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸加料时的温度为45-55℃，加料后的稳定温度为65-75℃。