[发明专利]一种抗肿瘤缓释药物材料及其制备方法与应用

说明书

本发明公开一种抗肿瘤缓释药物材料及其制备方法与应用。该抗肿瘤缓释药物材料应用一种水溶性非常好的壳聚糖衍生物，改善了HCPT的水溶性，通过环糊精与金刚烷的主客体作用将羟基喜树碱与水溶性的四乙烯五胺壳聚糖结合在一起，增溶了HCPT。将HCPT以醚键连接在材料上，药物难易脱落，强烈地延长了药物的半衰期。基于材料结构中含有的C＝N结构可以在酸性条件下还原断开、材料结构中的环糊精和金刚烷的主客体作用也可以打开，因此材料起到双控缓释的作用。该材料具有良好的生物相容性，对正常细胞的生长没有明显的抑制作用；且定点长效缓释，增强了对肿瘤细胞的抑制作用，并且延长了给药时间，极大提高了药物的利用度。

技术领域

本发明属于抗肿瘤缓释药物技术领域，具体涉及一种抗肿瘤缓释药物材料及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是一组可影响身体任何部位的100多种疾病的通称，是当今世界上危及人类健康的重大疾病之一。在众多抗癌药物中，喜树碱类药物是一类从喜树中提取的一种微量生物碱及其衍生物，其中10-羟基喜树碱(10-Hydroxy camptothecin，HCPT)是临床应用较好的一种广谱抗肿瘤药物，效果比喜树碱好10倍，对胃癌，肝癌，直肠癌(包括膀胱癌等)，头颈部癌及白血病治疗均有效果。

然而10-羟基喜树碱类抗肿瘤药物对肿瘤组织和正常细胞几乎无选择性，普遍存在疗效低、毒性大、转移灶难以控制、患者用药顺应性差等问题。因此，抗肿瘤药物传递系统已成为药剂学领域的研究重点和热点。其中靶向传递系统和缓控释传递系统已被证明可有效降低抗肿瘤药物的不良反应，提高临床疗效和患者用药的顺应性。壳聚糖及其衍生物因为具有良好的生物相容性，作为抗肿瘤药物的载体，被制成微球、微囊、纳米粒、水凝胶、埋植剂、聚合物胶束等不同的剂型，在体内可达到靶向和缓释的作用。另外，壳聚糖及其衍生物作为抗肿瘤药物的载体，对其包载的抗肿瘤药物品种的研究也非常广泛，已经研究的如5-氟尿嘧啶、蒽醌类药物、顺铂类、维生素类、激素类、化学免疫类药物、天然药物类(包括紫杉醇和喜树碱类)、生物类药物(细胞因子、基因和疫苗)等，说明了壳聚糖及其衍生物作为药物传递载体具有良好的兼容性和巨大的潜力。

环糊精(CD)是由6个或者6个以上的葡萄糖单元构成的无毒的大环低聚糖，常见的α、β、γ和δ四种环糊精分别含有6、7、8和9个葡萄糖单元。因β-CD的疏水空腔大小适宜和经济成本比较低等原因，常在食品中被用作除味剂、稳定剂、乳化剂，在药剂中用作药物包合材料和辅料等，尤其是在药物制剂及缓释领域得到了广泛的应用。但β-CD的溶解度很小，这就在一定程度上限制了其 应用。近年来，研究者合成了一系列溶解度较大的β-CD衍生物来包合药物。环糊精衍生物水溶性好并且低毒，与疏水性客体药物分子形成包合物后可以大大的提高药物分子在水中的溶解度，加入到缓释材料中可以提高药物的载药量。也有人通过冷冻干燥方法制备出一种生物可降解的矩阵支架—壳聚糖-g-β-环糊精(CS-g-β-CD)，用来填补细胞外基质愈合过程中的缺口，同时可以负载和缓释药物；支架的形态、膨胀能力和药物释放性能取决于支架交联密度的程度；CS-g-β-CD支架显示了比壳聚糖支架释放酮洛芬更为缓慢，且细胞毒性实验(MTT)实验显示该支架没有明显的细胞毒性，支架对周围组织友好并能提高其周围组织再生能力；该支架可能成为一个潜在的生物可降解的药物控释载体和伤口愈合的填充材料。