[发明专利]用于递送大分子和水溶性药物的阴道内药物递送装置

说明书

发明背景

本发明涉及用于施用药学上活性的水溶性药物或大分子试剂给雌性人类或动物 的阴道内药物递送装置。

相关背景技术

用于控制地施用药物物质到阴道的环状装置是本领域已知的。几种这种产品已经是市售的，如和其中每个都提供了在几天内控释和持续释放甾类分子(基本上水不溶性药物)。

一种阴道环类型是储存器环，其包括一个装载有药物物质的聚合材料核，药物物 质完全被非药物外壳包围。因此，从这种环释放药物物质依赖于装载有药物物质的核透过 (也即，分子溶出和随后的弥散)外面的外壳。至今，用于制造工业阴道环的聚合材料，局限 于疏水有机硅弹性体和聚(乙烯共醋酸乙烯酯)(PEVA)材料。

如上所述的阴道环已经发现特别可用于释放甾体，其相对小的分子大小和基本上 不溶于水的性质允许有效地透过前面所述的疏水聚合材料，因此可以很容易地在体内获得 有疗效的浓度。

关于相对水溶性药物出现的问题是，这些药物在阴道内药物递送装置的聚合外壳 中不具有足够的溶出度，和/或其分子大小/体积/重量对于快速弥散来说太大而不允许足 够的药物递送到装置表面和随后的释放。因此，从前面描述的疏水聚合材料制造的储存器 阴道环的一个缺点是，它们不容许大分子和水溶性药物透过，和从而以有疗效的浓度持续 释放。

为了试图解决持续释放有疗效浓度的水溶性药物或大分子试剂的这个问题，已经 建议了两种阴道环策略。第一个策略涉及将用于释放的药物物质以很高的装载量装载到基 质环中(>20％w/w)。在基质环中，药物基质被分配到整个装置中。高装载量和环装置表面的 药物物质的可利用性的组合，至少在应用后的初期，提供了比较高的释放率。但是，这种方 法还存在许多缺点。第一，将有效力的和昂贵的治疗大分子或水溶性药物以这么高的装载 量整合到基质环中，常常是花费过高的。第二，由于释放发生自装置的表面，大部分基质环 内显著比例的药物物质从未被释放，而是被保留在大部分环自身内。

第二种策略涉及将水溶性释放增强剂掺入到基质环中，以便吸收到环中的水/液 体促进掺入的水溶性或大分子试剂的释放。但是，需要高装载量的水溶性释放增强剂(一般 地，大于总装置重量的15％)，以显著增加药物物质的释放率。而且，随后的水/液体通过水 溶性释放增强剂吸收到装置内，总是导致装置的过度溶胀和扩展，以致它原来的形状和大 小不再保持。这种溶胀和扩展将对阴道壁施于过大的压力，使该装置不适于使用。

已经从皮下可植入的装置获得水溶性或大分子试剂的持续释放，该装置中水溶性 药物或大分子和水溶性释放增强剂被整合到有机硅弹性体核中，该核用聚合外壳部分包 封，以便包含药物物质和释放增强剂的核的末端被暴露于外界环境。参见，例如， M.Kajiharaetal.,J.Cont.Rel.66(2000)49-61；M.Kajiharaetal.,J.Cont.Rel.73 (2001)279-291；J.M.Kempetal.,Vaccine20(2002)1089-1098；S.A.Lofthouseetal., Vaccine20(2002)1725-1732；M.Maedaetal.,J.Cont.Rel.84(2002)15-25；H.Maedaet al.,Int’l.J.Pharm.261(2003)9-19；M.Kajiharaetal.,Chem.Pharm.Bull.51(2003)15- 19；H.Maedaetal.,J.Cont.Rel.90(2003)59-70。以这种方法，通过吸收周围的释放培养 基/体液到核中，溶解和除去水溶性释放增强剂，和伴随的溶解和释放药物物质，而获得药 物物质的释放。从药物物质阴道给药的远景来看，该装置的一个缺点是由于构建体的大小 和形状导致它不可能被保留在阴道内，已经用组织植入特别开发了该装置。