[发明专利]一种改进的盐酸罗匹尼罗的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及改进的盐酸罗匹尼罗的制备方法，属于化合物合成技术领域。

背景技术

帕金森病(PD)是一种常见的神经精神类疾病，目前已成为仅次于肿瘤与心脑血管疾病的严重危害健康的重大疾病。

盐酸罗匹尼罗由SmithklineBeecham公司开发，于1996年在英国首次上市，属于第二代强效多巴胺受体激动剂药物，通过单一或与左旋多巴联合用药治疗帕金森病，效果显著，并具有神经保护功能。而且，与左旋多巴相比，它能降低运动障碍的发生。另外，盐酸罗匹尼罗也可用于治疗中度或重度的不宁腿综合症(RLS)。

近几年文献和专利都报道过盐酸罗匹尼罗的制备方法，其中，代表性的方法主要有以下几种：

第一种合成方法：以2-甲基-3-硝基苯甲酸作为起始原料，通过硼烷氢化还原、氯化亚砜酰化、腈化及水解等反应，得到中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸。然后再经过酰胺化、还原、缩合、氧化、水解以及催化还原等步骤，最终得到盐酸罗匹尼罗。该合成方法所用原料较贵，反应条件苛刻，涉及到试剂、药品的无水操作，难以推广应用。

第二种合成方法：首先以异色满为反应起始原料，先后经过开环、Sommelet氧化，所得中间体与硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯。再依次经过环化、还原、水解、酯化和取代反应，最后得到盐酸罗匹尼罗。该方法原料易得，操作安全，但是总收率只有22％。另外，中间体与硝基甲烷反应制备硝基苯乙烯的反应条件不易控制，稳定性不好。用水合肼还原4-(2-苯乙酸乙酯)3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，投料时间长，产物纯度不高。

发明内容

发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种基于碳纳米复合材料的光电免疫生物传感器及其制备方法。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明公开了一种改进的盐酸罗匹尼罗的制备方法，所述盐酸罗匹尼罗如式I化合物所示，

所述盐酸罗匹尼罗是以2-苯乙醇作为起始原料，经过以下一系列反应所制成：

作为优选，所述步骤(iv)的方法为：取化合物4，加入CH₃NO₂和NH₄OAc，回流反应10-15h，脱去溶剂，萃取，水洗，过滤，浓缩。

作为另一种优选，所述步骤(vi)的方法为：取化合物6和Pd/C，加入乙酸乙酯，加热至回流后滴入一水合次磷酸钠水溶液，滴定过程中保持回流；滴毕，继续回流2-4h，过滤，洗涤，分离，有机层减压浓缩，冷却，过滤，干燥。

作为另一种优选，所述步骤(i)的试剂和条件为：(HCHO)n，HCl，反应15-25h，反应温度为30-36℃；所述步骤(ii)的试剂和条件为：ZnCl₂，PhCOCl，CH₂Cl₂，回流反应1-4h；所述步骤(iii)的试剂和条件为：DMSO，NaHCO₃，100-130℃反应1-5h。

作为另一种优选，所述步骤(v)的试剂和条件为：FeCl₃，AcCl，CH₂Cl₂，反应时间1-3h，反应温度-10-10℃；

作为另一种优选，所述步骤(vii)的试剂和条件为：NaOH，H₂O，回流反应2-4h；所述步骤(viii)的试剂和条件为：TsCl，Py，CH₂Cl₂，10℃反应1-5h；所述步骤(ix)的试剂和条件为：(1)NH(n-Pr)₂，H₂O，回流5h；(2)异丙醇，HCl，搅拌0.5-1h。

本发明方法主要优点，一是起始原料的选择更加合理，二是几步关键反应的制备方法作了重要改进：

(1)改变起始原料，利用价廉易得的2-苯乙醇作为反应起始原料，反应收率高达99％。

(2)由中间体4制备5时，现有技术中，反应条件难以控制，产品收率及质量稳定性差。本发明方法中加入硝基甲烷与醋酸铵，加热回流，反应易于控制，反应时间短，收率高达99％。

(3)在制备中间体7时，参考现有技术方法，反应极其剧烈，水合肼的滴加非常缓慢，原料难以充分反应。本发明利用一水次磷酸氢钠代替水合肼，结果投料快，原料容易充分反应，产品纯度高。