[发明专利]一种海洋天然产物apratoxinE的moCys片段的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种海洋天然产物apratoxinE的moCys片段的合成方法。

背景技术

海洋天然药物apratoxin是迄今发现的抗癌活性最强的物质之一，对癌细胞的半抑制浓度(IC₅₀)在纳摩尔级别和皮摩尔级别之间。更重要的是海洋天然药物apratoxin是一种独特的新型抗癌药物，能使癌细胞的细胞分裂停止在G1阶段并迅速凋亡，能阻止癌细胞分泌蛋白的迁移（扩散），不能阻止正常人体细胞分泌蛋白的迁移。美国国家癌症研究中心(http://dtp.nci.nih.gov/index.html)的科研人员研究发现海洋天然药物apratoxin对60种癌细胞的生物活性表现出特殊的作用机制，与现有的抗癌药物作用机制都不同，是一类新型的抗癌药物(Nat.Rev.Cancer,2006,6,813)。其中，apratoxinE对结肠癌、宫颈癌和骨癌等癌细胞具有很强的杀伤作用（J.Nat.Prod.,2008,71,1113）。研究该类海洋天然产物的活性构像是顺式构型（以O-Me-Tyr-N-Me-Ala酰胺键为基准，Bioorg.Med.Chem.,2002,10,1973），27号位置的羟基氢原子和12-13号位置之间的氮原子之间的分子内氢键是保持顺式构型关键性因素（Bioorg.Med.Chem.,2002,10,1973）。27号位置的羟基来源于27号位置原羰基的烯醇化，apratoxinE的moCys片段（27–30位置）中的C27–C28为单键，其27号位置羰基的烯醇化不会影响其30号位置的手性消旋化。然而，其它apratoxin类海洋天然产物的moCys片段（27–30位置）中的C27–C28为双键，其27号位置羰基的烯醇化会导致其30号位置的手性消旋化，从而使其抗癌活性降低（ChemBioChem,2010,11,1458）。因此，apratoxinE的moCys片段是apratoxin类海洋天然产物的优良moCys片段，对该类海洋天然产物的结构优化至关重要。

ApratoxinE的moCys片段的合成目前只有一种报道，以价格昂贵、市场上买不到的N-Boc-Cys(S-Trt)-OH等为原料，不适合工业化生产。本发明以便宜易得的L-谷氨酸为原料，具有原料便宜易得、总收率高、产物选择性好、适合工业化生产等特点。

发明内容

本发明目的在于提供一种海洋天然产物apratoxinE的moCys片段的合成方法。原料易得、步骤经济、适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明包括以下步骤：

a)以L-谷氨酸为原料，经过酸的酯化反应和胺基的Boc保护反应，合成N-BocL-谷氨酸酯；

b)N-BocL-谷氨酸酯经过邻胺基酯的选择性还原反应和邻胺基醇的Mitsunobu环化反应，合成N-Boc吖啶酯；

c)N-Boc吖啶酯经过三苯基硫醇的吖啶开环反应、酯的水解反应和酸的烯丙醚化反应，合成海洋天然产物apratoxinE的moCys片段。

2．所述步骤a优化方案：酸的酯化反应优先选择三甲基氯硅烷/醇反应体系，反应温度为零度到室温。胺基的Boc保护反应优先选择Boc₂O/Et₃N反应体系，反应温度为室温。

3.所述步骤b优化方案：邻胺基酯的选择性还原反应优先选择NaBH₄/MeOH反应体系，反应温度为零度。邻胺基酯的选择性还原反应优先选择DIAD/Ph₃P反应体系，反应温度为零度到室温。

4.所述步骤c优化方案：三苯基硫醇的吖啶开环反应优先选择tBuOK/DMSO反应体系，反应温度为室温。酯的水解反应优先选择以LiOH为碱，以THF/H₂O(3:1)为混合溶剂，反应温度为零度。酸的烯丙醚化反应优先选择以AllylBr/NaI/Cs₂CO₃/DMF，反应温度为室温。

与apratoxinE的moCys片段的现有合成方法比，本发明具有以下特点：

1．以L-谷氨酸为原料，便宜易得、适合工业化生产；

2．反应路线所涉及的均为简单常规反应，反应条件容易操作；