[发明专利]曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途

说明书

本发明提供了一种新的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂曲格列汀化合物，其半琥珀酸盐、水合物、新晶型药，含有它们的药物组合物和在制备糖尿病疾病药物中的用途。本发明提供的新晶型含有0.5个琥珀酸分子，减少了非活性成分的摄入，相对毒性低且有效成分含量更高，在制剂中应用更安全、有效，也更适用于高剂量制剂的临床应用。与现有曲格列汀琥珀酸盐晶型相比，本发明提供的新晶型稳定性好，有利于固体制剂湿法制粒或制成液体制剂，而且便于药物制造、存储、运输；本发明提供的新晶型纯度高，用药更安全。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种降糖药曲格列汀的半琥珀酸盐及其晶体或晶型，还涉及所述盐及其晶体或晶型的制备方法、其药物组合物及其在制备治疗糖尿病疾病的药物中的应用。

背景技术

随着人民生活水平不断的提高，糖尿病的患病率呈逐渐上升趋势，已经成为严重威胁人类健康的慢性疾病之一。近年来，二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(DPP-Ⅳ抑制剂)作为针对糖尿病的新靶点的药物，越来越受到人们的关注，并广泛的应用于临床。DPP-Ⅳ抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用，其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优势，同时引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。

曲格列汀(Trelagliptin)，化学名为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，是由武田(Takeda)和Furiex研发的一种新型的超长效DPP-Ⅳ抑制剂，每周口服一次，而市场上同类DPP-Ⅳ抑制剂需要每天口服一次，因此，其用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性。该药于2015年3月7日获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准上市，商品名为Zafatek，其片剂含曲格列汀琥珀酸盐晶型A作为药物活性成分，片剂的规格有50mg和100mg。

专利文献US 20090275750A1公开了曲格列汀及其制备方法，但是未公开其固态形式。曲格列汀属于水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此，对其固态形式研究具有十分重要的意义。

中国发明专利CN201310056368.5(发明名称曲格列汀新的固态形式及其制备方法和用途)公开了呈多种晶体形态的曲格列汀，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和无定形态及其制备方法。

专利文献ZL200780049086.5(发明名称：2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法)公开了呈多种晶体形态的曲格列汀琥珀酸盐，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G和无定形态及它们的制备方法和表征。

经过对曲格列汀琥珀酸盐固态形式的进一步研究，我们发现，在有机溶剂或水残留的情况下，曲格列汀琥珀酸盐不能维持原有的结晶状态。因此，为了满足药物固体制剂对于药物活性形态的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域需要开发新的曲格列汀的盐及其晶体或晶型。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种稳定性、溶解性、吸湿性、流动相、纯度均具有优势，且适于工业化大生产和长期储存的曲格列汀盐及其晶型。

本发明公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐，其结构式如下：

本发明还公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐的水合物，其结构式如下：

其中n＝1.0～2.5。

其结构图见图2，氢键结构图见图3。

本发明还公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，所述的结构式如下式所示：