[发明专利]曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途

权利要求书

1.曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型Ⅰ为三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为：α＝85.87～85.89°，β＝87.30～87.32°，γ＝83.36～83.38°，晶胞内分子数Z＝2；

其中所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物结构如下：

其中n＝2.0～2.5。

2.根据权利要求1所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，其特征是所述的n＝2.25。

3.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：4.7，9.5，11.3，11.8，12.5，15.8，17.0。

4.根据权利要求3所述的晶型Ⅰ，其特征在于，在以下位置具有特征峰：4.7，9.5，11.3，11.8，12.5，15.8，17.0，18.8，19.1，19.7，21.3，21.8，22.6，25.1，25.6，26.8。

5.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

6.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，具有如图5所示的DSC差热分析图，包含4.1％～5.1％的质量损失。

7.曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ为单斜晶系，P2₁空间群，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝100.404(27)°，γ＝90.00°，

其中所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物结构如下：

其中n＝1。

8.根据权利要求7所述的晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：4.6，9.3，12.7，13.2，14.3，15.5，16.8。

9.根据权利要求8所述的晶型Ⅱ，其特征在于，在以下位置具有特征峰：4.6，9.3，12.7，13.2，14.3，15.5，16.8，18.7，20.5，21.8，22.4，23.5。

10.根据权利要求7所述的晶型Ⅱ，其特征在于，具有如图6所示的X-射线粉末衍射图。

11.根据权利要求7所述的晶型Ⅱ，其特征在于，具有如图8所示的DSC差热分析图，包含2.3％的质量损失。

12.制备根据权利要求1～6任一项所述的晶型Ⅰ或7～11任一项所述的晶型Ⅱ的方法，包括如下步骤：

将曲格列汀加入到溶剂中，加热回流溶解，加入琥珀酸，反应体系中曲格列汀的质量与溶剂的体积的比为1:3～20g/mL，曲格列汀和琥珀酸的摩尔比为2:1，所述的回流温度为30～80℃，搅拌15～120min，转至室温后搅拌1～24h后，抽滤，在40～50℃的温度下真空干燥。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述的制备晶型Ⅰ的溶剂选自正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或多种以任意比例混合的溶剂；制备晶型Ⅱ的溶剂为选自乙腈、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或多种以任意比例混合的溶剂。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其中所述的制备晶型Ⅰ溶剂选自异丙醇和四氢呋喃以任意比例混合的溶剂；制备晶型Ⅱ的溶剂选自乙腈和水以任意比例混合的溶剂。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述的制备晶型Ⅰ的溶剂为异丙醇和四氢呋喃体积比为1:2～3；制备晶型Ⅱ的溶剂为乙腈和水的体积比为10～15:1。