[发明专利]一种维生素D与奥美拉唑复合物及其偶联方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种新型的药物偶联连接方法，得到一种新型药物复合物，具体涉及脂溶性维生素D与治疗胃病药物奥美拉唑通过固体光气进行偶联，不损坏药物活性基础下进行药物稳定性检测以及活性检测，从而可以进一步用于胃上皮细胞和癌细胞以及动物活体内的药物活性研究，并具有抗癌及促进胃溃疡愈合的作用。

背景技术

随着人们生活水平的提高、现代社会生活节奏的加快、生活方式的改变、环境的污染等诸多因素，癌症已经成为危害人类健康的主要杀手。近年来，虽然肿瘤的诊断、治疗等研究尽管已经取得了很大的进展，但总体上来看，常见恶性肿瘤的发病率及死亡率仍居高不下，其中胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国胃癌的发病率居消化道恶性肿瘤的第一位。

维生素D是一种脂溶性维生素，也被看作是一种作用于钙、磷代谢的激素前体，它与阳光有密切关系，所以又叫“阳光维生素”，其中维生素D₃效应最强。但维生素D₃本身无生物活性，它被血液中的维生素D结合蛋白运送至肝脏，经肝细胞线粒体内的25-羟化酶系羟化后形成25-(OH)D₃，是维生素D₃在血液循环中的主要形式，除了影响钙磷代谢外还对乳腺癌、肺癌、前列腺癌等癌细胞具有抗肿瘤作用。大量的体内外研究表明，维生素D₃抑制胃癌等多种肿瘤的机制可能包括以下几个方面：①通过抑制β-钙黏蛋白(β-catenin)诱导的转录，上调P21、P27蛋白的表达从而诱导肿瘤细胞分化及抗增殖；②下调Bcl-2和Bcl-x1的表达，从而上调前凋亡蛋白Bax和Bak的表达诱导肿瘤细胞凋亡，其中Bcl-2在维生素D诱导凋亡中起核心作用；③通过上调PTEN基因表达诱导肿瘤细胞凋亡等。

由于生活节奏的加快，人们的作息、饮食越来越没有规律，胃炎胃溃疡的发病率逐年增加，奥美拉唑作为新一代质子泵抑制，是一种新型的抗消化性溃疡药。该药本身是一弱碱，无活性，但在胃黏膜壁细胞的分泌小管中的次高酸环境下可转化为亚磺胺的活性形式.然后通过二硫键与壁细胞分泌物中的H⁺-K⁺-ATP酶的巯基不可逆的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性。奥美拉唑能高度选择性抑制胃部H⁺K⁺-ATP酶(质子泵)，从阻止胃酸分泌形成至最后的过程，无论对人体的基础胃酸，还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强而有效的持久抑制作用。由于奥美拉唑具有疗效显著，复发率低，副作用少及服用方便等特点，临床应用日趋广泛。

近年来在胃癌患者的化疗中，适量联合使用药物，通过协同效应作用于肿瘤细胞，减少其临床用药剂量，降低其毒不良反应，一直是肿瘤药物治疗的研究热点之一。因此将维生素D与奥美拉唑在不影响药物活性的条件下进行偶联，合成一种新型的药物复合物，进一步研究药物活体稳定性及药物活性检测，从而提高药物在活体细胞中的释放浓度，显著提高药效，从而达到预防和治疗胃炎、胃溃疡和胃癌，降低胃癌发病率及死亡率。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中单独维生素D与奥美拉唑单独作用效果不好的不足，提供一种维生素D与奥美拉唑的复合物及其偶联方法，进一步提供一种新型复合物在制备抗胃癌及增进胃溃疡愈合的药物中的应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种维生素D与奥美拉唑复合物，其结构通式为：

上述的维生素D与奥美拉唑复合物的偶联方法，包括以下步骤：

(1)将固体光气溶于无水二氯甲烷溶液中，氮气保护，0℃条件下缓慢加入维生素D二氯甲烷溶液和三乙胺反应3～4h；

(2)TLC薄层色谱分析监测直至反应结束，混合溶液旋转蒸发0.5h，加入二氯甲烷溶解残质，氮气保护，0℃条件下逐滴加入奥美拉唑二氯甲烷溶液，反应3～5h后，室温搅拌过夜；

(3)反应结束后加入NaHCO₃水溶液，二氯甲烷萃取，无水NaSO₄干燥，硅胶层析柱分离提纯；

(4)采用反相高效液相色谱对粗产物进行分离纯化，制得精制品维生素D₃与奥美拉唑的偶联物。

三光气(固体光气)在三乙胺、吡啶等亲核试剂(Nu)作用下，1分子三光气可生成3分子的活性中间体(ClCONu⁺Cl^－)，它可与各种亲核体在温和的条件下进行反应，其反应方程式如下：