[发明专利]G蛋白信号转导调节蛋白14（RGS14）在治疗心肌肥厚中的功能及应用

说明书

本发明公开了一种G蛋白信号转导调节蛋白14（RGS14）在治疗心肌肥厚中的功能及应用，属于基因的功能与应用领域。本发明确定了RGS14的表达与心肌肥厚之间的相互关系，研究结果表明在发生心肌肥厚的模型中，RGS14的表达和正常组相比显著降低；抑制RGS14表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促进RGS14过表达则显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此，RGS14可作为靶基因，用于筛选保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，用于制备保护心脏功能、抗心肌肥厚和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种G蛋白信号转导调节蛋白14（RGS14）在治疗心肌肥厚中的功能及应用。

背景技术

《中国心血管病报告•2014》显示全国有心血管病患者209亿，每5个成人中有1人患心血管病[1]。心肌肥厚是众多心血管疾病发展的重要阶段，如不能进行有效控制，将最终导致心力衰竭，甚至死亡。因此，阐明心肌肥厚的发病机制，寻找新治疗靶点对防控心肌肥厚，保护心功能及改善预后具有非常重要的现实意义。

G蛋白信号转导是细胞外信号引发细胞生理功能改变的共同途径之一，广泛存在于机体各处。心血管系统中大约有100多种不同类型的G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）[2]。GPCR包含一个有α、β、γ三个亚基组成的异源三聚体复合物。根据不同家族成员中G_α亚基的序列相似性，G蛋白分为四个家族（Gs、Gi、Gq和G12）。GPCR和配体结合后被激活，刺激核苷交换和α亚基与β、γ亚基复合体解离，分离的G_α亚单位和β、γ二聚体分别调节下游的效应分子，从而引起相应的生理学效应。G_α亚单位作为分子转换器结合和水解GTP，活化性的G_α-GTP不被GTP酶活性水解为GDP的时间直接决定G蛋白信号转导的持续时间。G蛋白信号转导调节蛋白（Regulators of G protein signaling, RGS）是G蛋白信号转导的负调节因子，能够抑制GDP的解离而阻断G蛋白激活或激活GTP酶加速G蛋白失活。RGS家族蛋白大小不一，其氨基酸长度从152个（RGS21）到1376个（RGSl2）长短不等。根据其结构域的序列相似性，RGS蛋白可分为五个不同的亚家族：R4、R7、R12、RZ和RL[3]。它们的结构中除包含高度保守的RGS结构域外，还存在多种作用各异的其他结构域如GGL（G-protein γsubunit like domain，Gγ样结构域）、RGSl2结合磷酸酪氨酸的结构域（PIB）等。RGS结构域与RGS蛋白的GTPase激活蛋白（GTPase activating proteins，GAP）活性有关，其他结构域的作用则较为复杂多变。

GPCR和RGS蛋白都是心血管系统中信号转导调节因子。目前所有已知的RGS蛋白基因都能够在哺乳动物的心脏中被检测出来[4, 5]。已有的证据表明，RGS蛋白参与维持正常的心血管功能，并在不同的心血管疾病中作出相应的变化。例如RGS2、4、5和19已被证实参与心肌肥厚，心力衰竭、心律失常以及高血压等心血管疾病[6-8]。RGS14与RGS10、12均属于R12亚族，有两个与G_α结合的部分：RGS结构域和GoLoco结构域。GRS14主要分布在神经元、巨噬细胞等免疫系统以及心肌细胞。近年研究表明，RGS14可通过抑制CA2区神经元突触可塑性影响海马区记忆和空间学习能力[9]，此外，RGS14也是有丝分裂的重要调节蛋白，作为微管结合蛋白可以调节小鼠胚胎有丝分裂纺锤体的首次分裂[10]。然而，RGS14在心肌中的作用尚不明确，其在心肌细胞中到底发挥何种作用有待进一步研究探讨。揭示RGS14在心肌肥厚中的作用及机制，可为开发以RGS14为靶点的新治疗药物、手段奠定基础。

参考文献：

1. 国家心血管病中心.《中国心血管病报告•2014》[M].北京：中国大百科全书出版社. 2014:1-2.