[发明专利]一种药物中间体的合成方法

说明书

本发明涉及医药化学领域，特别是涉及一种药物中间体的合成方法。该方法以化合物Ⅰ为原料，在氧化剂的作用下氧化反应生成化合物Ⅱ。本发明针对目前合成路线在工业化生产中，产品生产成本较高、收率较低的问题，创新性的使用氧化剂高收率的制备化合物Ⅱ，合成成本低，工艺简单，适合工业化大批量生产。

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法。

背景技术

化合物Ⅱ为一种重要的中间体，其中文名称为(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯；化学结构式为：

文献Journal of Organic Chemistry.2009,74(17),6819-6824；Tetrahedron.2009,65(33),6470-6488；WO2008045419以及WO2011152155等报道了以双丙酮-D-甘露糖醇为起始原料，通过高碘酸钠氧化、Wittig反应、高锰酸钠氧化、形成环状硫酸酯、次氯酸钠氧化、氟化、脱保护并成环、羟基取代，最后得到化合物Ⅱ。

该路线是目前制备化合物Ⅱ的重要合成工艺，进一步地后续反应过程中，化合物Ⅱ还需经红铝还原制备化合物Ⅲ，但是生成的化合物Ⅲ在红铝的作用下会进一步还原，而得到杂质化合物Ⅰ。该过程中约有10％～40％的化合物Ⅲ转化为化合物Ⅰ，降低了化合物Ⅲ的收率，从而增加了工业成本。

发明内容

本发眀是针对上述问题提供了三种全新的药物中间体的合成方法。该合成方法以反应过程中产生的杂质化合物Ⅰ为起始原料，制备化合物Ⅱ，从而大大提高了产品的收率，降低工艺成本，并且反应条件温和，操作简便，产品转化率高，有益于工业化大规模生产。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明技术方案所述的第一种药物中间体的合成方法，该方法的反应路线如下：

该方法以化合物Ⅰ为原料，在催化剂4A分子筛的作用下，化合物Ⅰ经氧化剂PCC氧化反应生成化合物Ⅱ。

在一些实施方案中：在为温度0～50℃的条件下将PCC分批加入到化合物Ⅰ中，PCC加入完毕后再加入4A分子筛进行反应，得到化合物Ⅱ。

上述合成方法中：反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的至少一种，优选溶剂为二氯甲烷；反应温度为0～50℃，优选反应温度为20～40℃；n(化合物Ⅰ，mol)：n(PCC，mol)：m(4A分子筛，g)为1：1～5：8～15，优选n(化合物Ⅰ，mol)：n(PCC，mol)：m(分子筛，g)为1：2～3：10～12。

本发明技术方案所述的第二种药物中间体的合成方法，该方法的反应路线如下：

该方法以化合物Ⅰ为原料，以四甲基哌啶和溴化钠为催化剂，以NaClO为氧化剂，化合物Ⅰ在所述的氧化剂和所述的催化剂的作用下，反应生成化合物Ⅱ。

在一些具体的实施方案中：将催化剂四甲基哌啶和溴化钠溶于溶剂中得到混合液，在温度为-10～5℃的条件下依次向该混合液中缓慢加入化合物Ⅰ和NaClO，在温度为-20～40℃的条件下反应得到化合物Ⅱ。

上述合成方法中：反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、水中的至少一种，优选溶剂为二氯甲烷；催化剂为四甲基哌啶和溴化钠；反应温度为-20～40℃，进一步优选反应温度为-10～20℃；化合物I：次氯酸钠：四甲基哌啶：溴化钠的摩尔比为1：1～3：0.01～0.05：0.1～0.5，进一步优选化合物I：次氯酸钠：四甲基哌啶：溴化钠的摩尔比为1：1.3～1.6：0.02～0.04：0.1～0.3。