[发明专利]新吲哚菁绿的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及特异性示踪剂制备工艺领域，具体为一种新吲哚菁绿的制备工艺。

背景技术

荧光成像是一种是基于将带荧光标记的药物或者其他物质注入动物或人并且检测荧光标记定位的成像技术，其在近代医疗中具有独特的地位，主要是作为其他方法【如MRI、PET、SPECT、超声回波描技术、放射摄影术或X-断层摄影术】的互补成像技术出现，在生命科学和生物医学研究中具有重要的研究价值和应用价值。

在现有技术中，作为荧光标记物的吲哚菁绿在极性溶剂中会迅速聚集，稳定性较差，其在血浆中会被快速清除，在体内循环时间短，同时吲哚菁绿还缺乏肿瘤细胞靶向特异性，这些缺陷大大限制了吲哚菁绿的应用。基于这种情况，新吲哚菁绿(IR-820)作为一类近红外染料，以其优异的荧光穿透力、良好的显色性以及较佳的稳定性正在逐步取代前者在医用荧光成像领域中的作用。另外，新吲哚菁绿还可作为一种光热制剂应用于临床热疗且具有较佳的治疗效果。但在现有技术中，对新吲哚菁绿的制备主要是采用柱层析提纯法，存在着操作步骤繁琐、收率低的缺陷，有必要对其进行改进。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种新吲哚菁绿的制备工艺，这种制备工艺利用重结晶步骤制备新吲哚菁绿，其收率高且处理过程方便稳定，可用以解决上述技术背景中的缺陷。

本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

新吲哚菁绿的制备工艺，其工艺步骤可表述为：

步骤1：

步骤2：

步骤3：

在步骤3中，IR820即为新吲哚菁绿，其化学式可表示为：

基于上述制备工艺的具体操作步骤为：

1、提纯制备2-萘肼：选择市售2-萘肼盐酸盐投入到玻璃容器中，按1kg2-萘肼盐酸盐配10L水的比例加水，并搅拌使其溶解；然后按2-萘肼盐酸盐：氢氧化钠为1:3的比例称取氢氧化钠加入另一玻璃容器中，按3kg氢氧化钠配3L水的比例加水，并搅拌使其溶解，然后将氢氧化钠溶液缓慢加入2-萘肼盐酸盐溶液中，搅拌，过滤，并收集生成的白色固体，将收集的白色固体转移到回流瓶中，将无水乙醇：水＝1:2的比例制成乙醇水溶液，并将其加入回流瓶中，在80℃的条件下回流20min，然后转移到玻璃容器中冷却、重结晶、抽滤后得2-萘肼纯品；

2、制备亚胺：选取步骤1中提纯后的2-萘肼作为原料加入到反应罐中，然后按每0.659kg2-萘肼配1.360kg3-甲基-2-丁酮以及13.28L苯的比例加入到反应罐中，接上分水器，控制温度50℃反应1h，停止反应后蒸掉苯和多余的水，得红色粘稠液体，即亚胺；

3、制备苯并吲哚：选取步骤2中制备的亚胺以及冰醋酸，按2kg亚胺配1.147L冰醋酸的比例在容器中进行混合反应，控制反应温度70℃，反应时间为1h，反应停止后，减压蒸馏出冰醋酸后，将容器内的产物移至玻璃器皿中，用中和溶液中和至pH值为7～8，然后加入萃取剂进行萃取，分液后取有机层，干燥后在有机层中减压蒸掉乙醚，即得苯并吲哚；

4、制备季铵盐：利用步骤3制备的苯并吲哚作为原料，按苯并吲哚：1,4-丁基磺酸内脂为2.15：0.264的质量比向反应容器中加入苯并吲哚以及1,4-丁基磺酸内脂，并以每2.15kg苯并吲哚配1L邻二甲苯的比例加入邻二甲苯，控制反应容器在70℃的条件下进行回流反应4h，反应完成后，冷却到室温，抽滤并保留固体，然后丙酮洗涤固体至淡灰色，无色，干燥，即得季铵盐；

5、制备缩合剂：利用N,N-二甲基甲酰胺、环己酮、三氯氧磷、乙醇、冰水作为原料，按0.875：0.370：0.740：1.606：6.730的体积比配制原料，在反应罐中加入N,N-二甲基甲酰胺，在0℃的条件下，缓慢滴加三氯氧磷，滴加完后搅拌30min；然后缓慢滴加环己酮，然后控温80℃，反应1h，反应完成后冷却至20℃，缓慢滴加乙醇，然后反应30min；反应完后，倒入装有冰水/浓盐酸的玻璃器皿中，搅拌均匀后移至实验冰柜中使其保持冰冻状态2h，然后室温解冻，当大量红色固体析出时，对其进行抽滤操作并保留固体，将分离后的固体用冰水洗涤干净，然后干燥即得缩合剂；

6、制备新吲哚菁绿：将步骤1～4制备的季铵盐、步骤5制备的缩合剂以及无水乙酸钠按9：20：1的质量比进行配比并与加入反应罐中，并按每2kg缩合剂配5L无水乙醇的比例添加无水乙醇作为溶剂，在反应罐中将原料加热至80℃，在隔空条件下回流反应5小时，反应完毕后，冷却即析出大量土黄色固体，取黄色固体重结晶可得新吲哚菁绿成品。