[发明专利]1-(2;2-二氟苯并[D][1;3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基腈的制备方法，所述方法包括如下步骤：将2，2‑二氟胡椒环通过Blanc氯甲基化制备胡椒氯苄，再经氰化亚铜氰化反应，最后通过1‑溴‑2‑氯乙烷环合，得到产物。上述方法经低毒的氰化亚铜进行氰化，使用弱的有机碱三乙胺傅酸进行环合制备得到目的产物，避开了使用危险的四氢铝锂和氰化钠，避免了强碱和高温的条件，从而避免产物中氰基的水解，对环境低毒，提高了产品收率和质量。工艺流程简单、安全，反应过程易控制，成本低，产率高，适合工业化。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法。

背景技术

1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈，是一种非常重要的中间体化合物，常用于医药化合物的合成，其结构式如下所示，

现有技术中1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的合成方法多以2,2-二氟胡椒酸甲酯为起始原料，经硼氢化钠或四氢铝锂还原为苄醇，再经过氯化、氰化钠氰化等合成目标产物。

上述合成方法中存在很多缺点：首先作为重要还原剂的四氢铝锂，常用于酯、羧酸和酰胺的反应中，虽然其在120℃以下和干燥空气中相对稳定，但遇水即发生爆炸性分解，使用危险性大。而硼氢化钠在通常情况下无法还原酯、酰胺、羧酸及腈类化合物，只有当酯的羰基α位有杂原子，才可以将酯还原，极大的限定了其使用范围。其次，上述反应使用的氰化钠为剧毒品，易溶于水，并且易水解生成氰化氢。再者，上述合成方法中因操作条件要求高，造成实验成本高，中间过程每步反应后纯化复杂，致使整个工艺流程繁琐，收率低，不适合大规模的工业化生产。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈制备过程中操作繁琐、实验条件要求高、涉及有毒原料、制备的产品产率和纯度低的缺陷，从而提供一种对环境低毒、工艺流程安全和简单、成本低、产率高，适合工业化生产的的制备1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的方法。

为此,本发明的技术方案如下：

一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，包括如下步骤：将2，2-二氟胡椒环通过Blanc氯甲基化制备胡椒氯苄，再经氰化亚铜氰化反应，最后通过1-溴-2-氯乙烷环合，得到产物。

工艺的反应过程如下所示：

上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述Blanc氯甲基化的具体方法包括：将三聚甲醛和2,2-二氟胡椒环混合，在15～25℃下滴加浓盐酸，然后在25～35℃下进行保温反应，冷却，静置分层，取下层油层，得胡椒氯苄。

上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述2,2-二氟胡椒环和三聚甲醛的摩尔比为1：1-1.5，优选1：1。

上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述氰化反应的具体方法包括：将氰化亚铜溶解在溶剂中，在35～45℃下滴加胡椒氯苄，并于75～85℃下保温反应5-8h，反应后加水，水蒸汽蒸馏，得2,2-二氟胡椒乙腈。

上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述胡椒氯苄和氰化亚铜的摩尔比为1：1.2-2。

上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述溶剂为极性非质子溶剂。