[发明专利]反-1,2-环己二胺衍生物催化不对称Knoevenagel反应的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机中间体的合成领域，具体涉及一种反-1,2-环己二胺衍生物催化不对称Knoevenagel反应的方法。

背景技术

Knoevenagel反应是羰基化合物与活泼亚甲基化合物的脱水缩合反应，作为碳碳双键形成的一种主要方法，在工业、农业、生物科学等诸多领域有着广泛的应用，例如：在香豆素衍生物、化妆品、香水、药物中间体等合成过程中具有广泛应用。近年来，对Knoevenagel反应的研究主要倾向于提高催化剂催化性能，降低反应体系污染等方面。但是利用不对称Knoevenagel反应合成具有手性的产物还是困难重重，关于这类不对称Knoevenagel反应目前有以下两种方法。

第一种方法：2011年，BenjaminList课题组报道了以喹啉衍生的手性胺作为催化剂催化不对称Knoevenagel反应^[1]([1]AnnaL，AnnaM，etal.ThecatalyticasymmetricKnoevenagelcondensation[J].Angew.Chem.Int.Ed.2011，50:1707～1710.)，合成路线如下：

此方法，目标产物的对映选择性(ee值)达到90％，主产物与异构体比例最高达到98:2。但是，此方法丙二酸酯大量过量，n(龙葵醛)：n(丙二酸酯)＝1:50，而且此方法还需要加入大量辅助催化剂。

第二种方法：2013年，陆鸿飞等人以氨基酸衍生物催化不对称Knoevenagel反应^[2]([2]Wen-JunL，Hong-FeiL，etal.Synthesisofanewureaderivative:adual-functionalorganocatalystforKnoevenagelcondensationinwater[J].TetrahedronLett.2013，54：5370～5373.)，合成路线如下：

此方法，活泼亚甲基化合物用量只需要1.5当量，无需其他辅助催化剂的引入。但是此方法催化效果不足，目标产物ee值为57％，而且底物普适性不高。

发明内容

发明目的：为克服上述技术问题，本发明提供了一种以反-1,2-环己二胺衍生物为催化剂催化不对称Knoevenagel反应的方法，该方法操作简单，对龙葵醛衍生物催化剂活性高且催化普适性强，所得目标产物对映选择性好、收率高。

本发明的技术方案：

反-1,2-环己二胺衍生物催化不对称Knoevenagel反应的方法，以龙葵醛衍生物和活性亚甲基化合物为原料，反-1,2-环己二胺衍生物作为催化剂，在有机溶剂中缩合，即得缩合产物，合成路线如下：

所述反-1,2-环己二胺衍生物为反-1S,2S-环己二胺衍生物，结构式为：

所述反-1,2-环己二胺衍生物为反-1R,2R-环己二胺衍生物，结构式为：

所述R₁独立地代表H、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OH、NH₂、NO₂、NHCH₃、N＝C＝O、CN和卤素中的一种。

所述R₂和R₃是Et、Me、i-Pr和t-Bu中的一种。

所述R₄、R₅、R₆和R₇是H、t-Bu、新戊基、Ph及其衍生物中的其中一种。

所述龙葵醛衍生物与催化剂的摩尔比是1：0.01～1。

所述有机溶剂选自乙腈、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、吡啶、环己烷中的一种或多种。

所述反应温度为0～100℃，反应时间为120～240h。

反应结束后反-1,2-环己二胺衍生物可以通过成盐的方式进行分离、干燥，能够实现重复使用。

本发明的催化剂的具体合成步骤如下：

下面以(1S,2S)-N,N,N”,N”-四甲基-1,2-环己二胺为例对本发明不对称Knoevenagel反应的反应机理进行分析：