[发明专利]一种坎地沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种坎地沙坦酯的制备方法。

背景技术

坎地沙坦酯，化学名称为(±)-1-(环己氧代羰基氧代)乙基-[2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)联苯基-4-甲基]-1H-苯并咪唑-7]羧酸酯，结构式如1所示。

坎地沙坦酯是血管紧张素II受体拮抗剂，降血压效果显著，1997年由日本武田和瑞典阿斯特拉共同开发上市。2010年，全球“沙坦类”药物中，坎地沙坦占据17.84％的市场份额，仅次于缬沙坦。

现有技术公开了多种坎地沙坦酯的合成路线。其中公开号CN1666989A、名称为“坎地沙坦酯制备新工艺”的中国发明专利申请公开的合成路线分三步：第一步，以三苯甲基保护基保护坎地沙坦(四氮唑)，第二步，在吡啶存在下用环己醇和氯甲酸氯乙酯反应制得环己基氯乙基碳酸酯，第三步，以制得的环己基氯乙基碳酸酯和带三苯甲基保护基的坎地沙坦进行反应成酯，然后脱去保护基得到坎地沙坦酯。合成路线如下：

上述合成工艺中，第一步要求在0℃下反应，反应产物要经过硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷洗脱，洗脱物再经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，得到的上三苯基保护基的中间体的收率85％左右。该步反应的低温反应条件和繁琐的柱层析纯化给规模化大生产带来成本；而且溶媒用量和种类都过多，不仅增加产物中溶剂的残留，且不利于环保。第三步得到的坎地沙坦酯粗品仍然需要经硅胶柱层析，最后再使用乙醇/水混合溶剂重结晶，最终才能得到纯度合格的坎地沙坦酯原料药(坎地沙坦酯纯度大于98.5％)，收率为81％左右(上述三步反应的总收率70％-80％)；上述繁琐的操作同样给规模化大生产带来高成本和环保问题。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种坎地沙坦酯的制备方法。相较现有技术，本发明所述的制备方法反应条件更温和，纯化方法更简便、易行，制备得到的坎地沙坦酯的纯度更高(＞99.7％)，更能适应工业化大生产的需要。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种坎地沙坦酯的制备方法，包括如下步骤：

I.将坎地沙坦和二氯甲烷加入反应容器中，10～15℃下，缓慢滴加三乙胺；滴加完毕后反应体系温度升至21～25℃，分批加入三苯基氯甲烷；加毕，保持反应体系温度21～25℃，反应3～4小时；反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl调pH至5～6，再缓慢滴加9mol/L HCl调pH至2～3；静置，分离水层和有机层，有机层加入饱和食盐水洗涤，静置分层，分出有机层，有机层减压浓缩除去二氯甲烷，向残留的粘状物中加入无水乙醇，升温至45～50℃搅拌3小时，有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，常压50℃干燥10～14小时，得到三苯基坎地沙坦；

其中，坎地沙坦、三苯基氯甲烷和三乙胺的摩尔比为1:1～1.5:1.5～2.5，坎地沙坦、二氯甲烷和乙醇的重量比为1:9.5～10.5:4.5～5.5；

II.将步骤I得到的三苯基坎地沙坦溶于DMF，加入碘化钠和无水碳酸钾，再加入氯乙基环己基碳酸酯，反应体系升温至58～62℃，开始反应，反应3～5小时；反应完全后，反应体系降温至20～30℃，加入水，用乙酸乙酯萃取；分离出的有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于40℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物，加入乙醇，升温至40～45℃搅拌3小时，降至室温，至有大量固体生成，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50℃常压干燥12～24小时，得到三苯基坎地沙坦酯；

其中，三苯基坎地沙坦、氯乙基环己基碳酸酯、碘化钠和无水碳酸钾的摩尔比为1:1～1.5:0.4～1.0:1.3～1.6，三苯基坎地沙坦、DMF、水和乙酸乙酯重量比为1:4～6:5～7:12～15；

III.将步骤II得到的三苯基坎地沙坦酯溶于二氯甲烷，反应体系降温至-15℃～-10℃，加入甲醇和重量百分比浓度7％的HCl甲醇溶液，保持体系温度，反应2.5～3.5小时，至反应完成；-10℃下加入重量百分比浓度6％的氨水，调pH＝5～6，再加水，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于20℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物；粘状物加无水乙醚溶解，10～15℃搅拌10～30分钟，至有大量固体物质析出，停止搅拌，降温至0℃～5℃，静置2.5～3.5小时，抽滤，滤饼50℃下常压干燥12～24小时，得到坎地沙坦酯粗品；