[发明专利]一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种西他列汀磷酸盐关键中间体5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪酰胺衍生物的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

自从2006年10月美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市以来，西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。西他列汀磷酸盐，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐，CAS号为654671-78-0，英文名为Sitagliptin Phosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，西他列汀磷酸盐结构式如式Ⅰ所示。

西他列汀磷酸盐为第一个二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，其作用机制与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平，明显提高患者自身降血糖的能力。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。西他列汀磷酸盐开辟了一种治疗2型糖尿病的新途径，每日口服一次即可持续降低DPP-4活性，口服安全有效，单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效。

默沙东公司不断优化西他列汀磷酸盐的制备，相继开发了如下三代合成路线，第一代合成路线(文献Organic Process Research&Development 2005,9,634-639、WO 2007050485)利用2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸单乙酯单钾盐反应生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯，利用手性钌催化剂催化羰基不对称还原、水解制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3S-羟基丁酸，与O-苄基羟胺酰胺化，DIAD-TPP作用下缩合制备(R)-N-苄氧基-β-内酰胺，氢氧化锂水解得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3R-苄氧基氨基丁酸，再与5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)缩合，10％钯碳氢化脱除苄氧基，磷酸成盐制备Ⅰ，总收率仅有45％。该方法采用手性钌催化剂对羰基不对称催化氢化和O-苄基羟胺SN₂取代反应来构建手性中心，催化剂昂贵和使用手性辅剂，合成路线长，操作复杂，产品的质量不稳定。

西他列汀磷酸盐第二代合成路线(文献J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804、WO 2004087650)利用2，4,5-三氟苯乙酸和米氏酸在二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三甲基乙酰氯作用下缩合制备化合物V，Ⅴ和Ⅲ在三氟乙酸作用下酰胺化、开环、脱羧得到4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮Ⅱ，Ⅱ和乙酸铵生成烯胺，烯胺于手性铑催化剂下不对称还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ，总收率65％。制备路线简洁，因其绿色合成路径，而获得2006年美国总统绿色化学挑战奖。

因西他列汀磷酸盐第二代合成路线使用手性铑催化剂，价格昂贵且不利于回收和去除产品的残留，在此基础上，开发了西他列汀磷酸盐第三代合成路线(参见文献Science,2010,329,305-309、US60482161和US60499629)，是利用化合物Ⅱ在转氨酶和磷酸吡哆醛(PLP)作用下生物催化还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ，总收率可达76％。反应流程短，原子经济性高，废水少，因其绿色反应条件，该路线获得2010年美国总统绿色化学挑战奖。

西他列汀磷酸盐第三代合成路线因其生产过程诸多优势以及所得产品收率高和对映体过量(e.e％)高，为工业主要生成方法。据报道，已有全球95个国家的120万糖尿病患者使用西他列汀磷酸盐并从中受益。但目前中国估计的糖尿病患者已达6000万人，其中约95％为2型糖尿病患者，绝大多数糖尿病患者因其较高价格而无能力使用西他列汀磷酸盐。因此在我国西他列汀磷酸盐生产的主要方向是降低其生产成本，优化西他列汀磷酸盐的生产路线，而开发西他列汀磷酸盐关键中间体的新合成方法至关重要，具有重要工业价值和社会意义。

发明内容