[发明专利]他司美琼关键中间体（1R,2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(如结构式(I)所示)的合成方法。

背景技术：

褪黑激素受体MT1和MT2(melatonin receptors MT1and MT2)激动剂是一类的昼夜节律调节药物，之前在欧美上市的品种有雷美替胺(商品名Rozerem 2005年获美国FDA批准上市)、缓释褪黑激素(商品名Circadin保健品)、阿戈美拉汀(商品名Valdoxan 2009年获欧盟EMA批准上市)，用于治疗失眠、抑郁，另外一些保健品含有褪黑激素如脑白金。

2014年1月31日FDA批准的治疗盲人非24小时睡眠紊乱的药物他司美琼(Tasimelteon)。由于全盲的人没有分别白天黑夜的能力，难以建立24小时的昼夜节律，从而导致睡眠紊乱。他司美琼是选择性的大脑视交叉核上褪黑激素受体激动剂。他司美琼商品名Hetlioz，由Vanda Pharms研发。其结构式如下所示。

其中(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(如式I所示)是合成Tasimelteon的关键中间体。关于式I化合物的合成已经有不少的专利和论文报道，其合成的方法可以参见以下文献：US 20070270593 A1；Tetrahedron Asymmetry,2003,14,3569-3574；US 20056887870B1；Organic Process Research and Development,2003,7,821-827；Organic Process Research and Development,2002,6,618-620。

上述文献的合成方法主要存在两个缺点：(1)合成路线长(都超过10步)，效率低。 (2)要么采用结晶拆分的方法构建手性取代环丙基，拆分效果非常差；要么采用昂贵的手性试剂或者难以处理酶拆分来构建手性取代环丙基。

因此本领域需要开发新的高效的，减少合成线性长度，提高合成线性总收率，同时使用廉价易得的手性方法，构建手性二取代环丙基。

发明内容:

本发明要解决的技术问题在于提供一种新颖的他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇的合成方法。该方法能减少合成线性长度，提高合成线性总收率，同时使用廉价易得的手性方法，构建手性二取代环丙基。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(化合物(I))的合成方法，具体包含如下步骤(scheme 1)：

scheme 1中给出了化合物(I)的合成方法，具体的步骤为：

(1)商品化试剂1,3-二甲氧基苯和环氧乙烷通过碱试剂作用得到化合物1。

于干燥三口瓶中加入1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶剂，碱作用下加入环氧乙烷反应，得到化合物1。

上述溶剂选用非质子性溶剂，优选甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；碱可选自：正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、三苯基甲基锂、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁中的一种或多种，优选正丁基锂；碱和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-2，优选为1-1.1个当量；环氧乙烷和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-50.0，优选为1-6个当量；四甲基乙二胺和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-5.0，优选为1-1.5个当量；反应温度为-40-60℃，优选为0-50℃；反应时间为1-48小时，优选为1-10小时。

(2)化合物1酸化关环得到化合物2。

上述步骤中酸选用无机酸或者有机酸，优选氢溴酸水溶液(40％-48％)、盐酸、稀硫酸、 稀磷酸,多聚磷酸，或三溴化硼；酸和化合物1的投料摩尔比为1.0-100，优选为1-30个当量；反应温度为-40-160℃，优选为0-120℃；反应时间为1-48小时，优选为1-10小时。

(3)化合物2转化为化合物3。

化合物2溶于有机溶剂，碱作用下加入三氟甲磺酸酐，得到化合物3。