[发明专利]具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法以及该类化合物在用于神经保护、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射和抗炎作用药物制备中的应用。

背景技术

自由基是生物体新陈代谢过程中产生的一类可单独存在,具有高度氧化活性、带有一个或几个不配对电子的分子或原子,如超氧阴离子自由基(O^2-·)、羟基自由基(HO·)、脂质过氧化自由基(ROO·)和单线态氧(¹O2)，在生物体衰老与疾病、正常的免疫代谢、细胞信号传导等过程中都起着重要的作用。研究表明，过量的自由基在机体中引起一系列生物学反应，导致组织细胞、亚细胞和分子结构的破坏，对核酸、脂类、蛋白质、酶、糖等生物大分子产生损害，并随着破坏层次逐渐扩展造成功能损伤，引起心血管疾病、癌症和衰老等，它是构成很多疾病的病理学基础。抗氧化活性成分能够清除自由基、还原氧化物质，起到保护机体的作用。寻找和开发能够清除氧自由基的抗氧化物质已成为当今生物、医学、化学、药剂学等领域的重要研究课题。

香豆素(2H-1-苯并吡喃-2-酮，Coumarin)，广泛存在于天然植物中，具有抗肿瘤、抗艾滋病、阿尔茨海默氏病、抗菌、抗凝血、抗炎、降血压、抗辐射等药理活性((a)Janis,R.A.；Siler,P.J.；Triggle,D.D.Adv.Drug Res.1987,16,309；(b)Mitra,A.K.；De,A.；Karchaudhuri,N.；Misra,S.K.；Muk-hopadhyay,A.K.J.Indian Chem.Soc.1998,75,666；(c)Romine,K.R.；Morris,J.K.；Howe,W.J.；Tomich,P.K.；Horng,M.M.；Chong,K.T.；Hinshaw,R.R.；Anderson,D.J.；Strohbach,J.W.；Turner,S.R.； Mizsak,S.A.J.Med.Chem.1996,39,4125)，被广泛应用于生物、医药、尤其是在医药领域。一些香豆素类化合物如华法林(Warfarin)、亮菌甲素(Armillarisin A)、羟甲香豆素(Hymecromone)、氯达香豆素(Chloridarol)、卡波罗孟(Carbochromen)等已广泛应用于临床。其中,4-羟基香豆素被认为是起主要作用的结构部(Skulnick,H.I.；Johnson,P.D.；Schwende,F.J.；Howard,G.M.；Zaya,R.M.；Dalga,R.J.；Williams,M.G.；Romines,K.R.J.Med.Chem.1997,40,1149)。

4-羟基香豆素类化合物具有多个反应位点，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，具有多种药理作用，如神经保护、抗肿瘤、抗诱变和抗炎作用等，这些作用均与香豆素分子结构中所含的酚羟基能够影响体内自由基的形成和清除，从而影响自由基介导的氧化损伤有关。因此对4-羟基香豆素的结构化学修饰或结构改造，得到具有更高药理活性的化合物，将有助于寻找具有高效、低毒的新药，这对香豆素类化合物在生物医药领域的发展和临床医学应用都有重要的实际意义。

愈创兰烃薁(1,4-二甲基-7-异丙基薁，Guaiazulene)是洋菊花的有效成分，具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作((a)Jung,F.Pharmazie,1951,6,192；(b)Kouichi,N.；Tomio,N.；Hiroyuki,Y.；Shogo,I.；Yoshiaki,K.Eur.J.Pharm.Biopharm.2003,56,347)，它的许多衍生物都表现出良好的生物活性((a)Kurokawa,S.Chem.Lett.1981,1569.(b)Kurokawa,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983,56,2311)。

在生物、医学、化学等领域，目前迫切需要开发新的能够清除氧自由基的抗氧化物质。香豆素类化合物来源广阔(天然物提取或人工合成)，通过对香豆素分子的结构修饰，是获得新型高活性功能化合物的重要途径，具有广阔的应 用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种对自由基具有较强消除作用的具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法。

本发明另一目的在于提供一种上述化合物在用于神经保护、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射和抗炎作用等药物制备方面的应用。

为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：

一种具有抗氧化活性的香豆素类化合物，具有如下结构通式：