[发明专利]一种新型苯并咪唑‑嘧啶胺衍生物、及其应用

说明书

技术领域

本发明属于杂环药物领域，特别涉及一种新型的苯并咪唑-嘧啶胺衍生物及其应用。

背景技术

目前，美国女性乳腺癌的发病率及死亡率别居于第2及第3位；而在我国，乳腺癌为女性发病率第1，死亡率第4的恶性肿瘤，而且其发病率逐年升高，据估计，中国城市乳腺癌的发病率在2015年将达到53.87/10万，农村发病率将达到40.14/10万，即2015年，中国乳腺癌的预计新发病例数为56万-75万，这是一个巨大的数量，也意味着需要更多、更有效的治疗药物用于乳腺癌的治疗。

随着对乳腺癌研究的深入，根据乳腺癌三种特异性受体的表达情况(ER、PR、HER2)，目前乳腺癌分别三种不同的类型，即：Luminal型(ER和/或PR阳性，HER2阴性)，HER2阳性乳腺癌(HER2阳性，ER及PR阴性)，“基底细胞型乳腺癌”(ER、PR、HER2受体均为阴性)，其中Luminal型乳腺癌最为常见，约占所有乳腺癌的50％-60％。相比另外2个类型的乳腺癌，Luminal型乳腺癌的生长速度相对较慢，其侵袭性相对较低，短期预后最好，但相比其他类型的乳腺癌，其长期生存并无优势。Luminal型乳腺癌的内科治疗包括化疗、内分泌治疗及靶向治疗。相比化疗，靶向治疗由于其特异性更强，毒性更小，受到了越来越多的重视，也越来越为患者所接受，但是，相比HER2阳性的乳腺癌，Luminal型乳腺癌的靶向治疗手段较少，目前仅有雷帕霉素抑制剂伊维莫司用于联合依西美坦用于内分泌治疗失败的Luminial型晚期乳腺癌的治疗，因此，研究Luminal型乳腺癌的靶向治疗的新药显得非常迫切。

LY2835219，其结构式为：

是一种细胞周期激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase)，主要针对CDK4/6，可通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma，RB)的磷酸化，保持RB蛋白的活性，阻滞细胞周期由G1-S期的转换，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，该药在Luminal型的乳腺癌患者中观察到了良好的疗效。但是，由于其毒性，如血液学毒性的发生率较高(白细胞、中性粒细胞及血小板下降，贫血)，以及腹泻、恶心、呕吐及疲劳，其中约30％的患者发生III度中性粒细胞下降，8％的患者发生III度腹泻及疲劳。因此，有必要通过优化LY2835219的分子结构，以减小药物的毒性，提高药物的耐受性。

发明内容

本发明旨在提供一类新型的具有细胞周期激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物及其应用。

第一方面，本发明提供了一种氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物，其为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆各自独立地为氢或氘，且总共至少含有1个氘。

优选地，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其特征在于，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆中总共有2个～16个氘。