[发明专利]一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，属于医药技术领域。

背景技术

头孢孟多酯钠(Cefamadole Nafate)是美国礼来公司1972年研制的第二代半合成头孢菌素类抗生素，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或乙醚中不溶。头孢孟多酯钠于1978年应用于临床，商品名Mandol，化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子量512.5，结构式：

头孢孟多酯钠进入人体内迅速水解为头孢孟多。头孢孟多的抗菌活性为头孢孟多酯钠的5～10倍。头孢孟多酯钠兼具有第一代和第三代头孢菌素的优点，对大多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、梭状芽孢杆菌具有强大的抗菌活性，特别是对流感杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、雷极氏变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及肺炎杆菌等的作用比第一代头孢菌素强。头孢孟多酯钠对各种感染性疾病疗效显著，具有耐酶、低毒、血药浓度高、组织分布广、副作用小等特点，适用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染及败血症、腹腔感染等。

目前，临床上使用的头孢孟多产品为注射用头孢孟多酯钠，由于其原料和成工艺以及药物化学结构对产品稳定性的影响，头孢孟多酯钠原料及制剂产品中常含有较多的头孢孟多游离酸和其他杂质，从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性。此外，头孢孟多酯钠溶解性不好，也是影响制剂产品质量的因素之一。

头孢孟多酯钠的精制工艺众多期刊都有报道：《海峡药学》头孢孟多酯钠制备工艺的改进、《黑龙江医药》头孢孟多钠的精制、CN102093392、CN10178703等。这些方法大多操作复杂、后期处理繁琐，在大生产中受到很大的限制。

因此，人们还需要寻求更佳的方案来解决现有技术中存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于解决现有头孢孟多酯钠存在杂质多、颜色深、溶解性差、稳定性差的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的头孢孟多酯钠结晶技术与设备，通过该技术与设备精制的头孢孟多酯钠产品颜色符合质量要求，产品质量高、稳定性好，溶解速度快。同时，本发明还提供了该技术与设备制得的头孢孟多酯钠，含有该头孢孟多酯钠的无菌粉针剂。

本发明所述的精制头孢孟多酯钠的技术实质是由头孢孟多酯钠粗品制备高纯度头孢孟多酯钠的方法，本方法经一次结晶，头孢孟多酯钠的含量可提高到99％以上。

本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶解池内将头孢孟多酯钠制备成头孢孟多酯钠溶液，利用超临界流体萃取头孢孟多酯钠溶液中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对头孢孟多酯钠溶液进行结晶分离。

本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一次性结晶，获得高纯度产品。

本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒性、活性成分不易被分解破坏等优点。

本发明的技术方案所述的萃取压力10～30Mpa，萃取温度45～65℃，萃取时间5～15分钟，结晶压力0.5～5Mpa，结晶温度20～30℃，结晶时间10～30分钟。

本发明的技术方案所述的溶解头孢孟多酯钠所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构成，优选丙酮水溶液，更优选为浓度65％～90％的丙酮水溶液。

本发明的进一步目的，提供一种头孢孟多酯钠的结晶方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)称取头孢孟多酯钠粗品置于萃取池中，加入65～90％丙酮水的混合溶剂，控制温度45～65℃，搅拌使其溶解；

(2)用高压液体泵泵入CO₂流体至10～30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5～15分钟，关闭高压泵；

(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至25cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；

(4)调节结晶池内的压力为0.5～5Mpa，温度20～30℃，保持此温度和压力10～30分钟；

(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品。

附图所示为本方法的工艺原理图。

图中所示，所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、萃取池、结晶池等。