[发明专利]头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，及其中间体3a/3b/3c和中间体的制备方法。将氨噻肟乙酸酯类化合物于有机溶剂中用混合酸酐法与BOC‑丙氨酸反应，再在有机醇条件下水解，生成中间体3a/3b/3c，与7‑ANCA在有机溶剂中进行缩合反应，酯化得到BOC‑丙氨酰头孢唑肟酸，与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下进行反应，制到BOC‑丙氨酰头孢唑肟丙戊酯,脱除BOC保护基，浓缩后在有机溶剂中析出结晶从而得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯。本发明具有原料廉价易得，反应条件温和，副产物较少，纯度可靠，收率高，易于大规模工业化生产等特点。

技术领域

本发明涉及一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，及其中间体和中间体的制备方法。

背景技术

头孢唑肟丙匹酯是由日本京都药品公司研制的注射用头孢唑肟的双官能口服前体药物，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有广谱抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定。其结构特点是增加了脂溶性基团和水溶性基团，具有均衡的脂溶性和水溶性(脂水分配系数为1.5)，有利于其在肠道中吸收，不仅提高了口服吸收率，减少了用药剂量，而且有很高的甜度，低毒，适合儿童用药。

目前合成头孢唑肟丙匹酯主要有以下三种途径：一种是以头孢唑肟酸或其碱金属盐的C-4位先进行酯化，然后再对C-7位缩合；另一种是以头孢唑肟酸

或其碱金属盐的C-7位先进行缩合，然后再对C-4位酯化。

以上两种方法，C-7位的缩合方法有二环己基碳二亚胺(DCC)直接脱水缩合及酰氯法等方法，缩合试剂的选择主要有：DCC/DMAP，EDC/DMAP，DCC/CH2C12等溶液。采用DCC或EDC做缩合剂时,侧链氨基需保护且产品副产物多，收率低；酰氯法要求无水操作,需要在低温下进行且反应速度过快，反应条件苛刻，不利于工业生产，此外脱除氨基保护基团一般采用三氟乙酸，反应条件苛刻，对环境污染大。两种方法具体反应式如下：

第一种：

第二种：

比较以上两种方法，合成头孢唑肟丙匹酯方法以第一种居多，具体例子如下：

例：中国专利CN101851248A报道的以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料进行C-4位酯化，然后将酯化后产物在碱性环境下与氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐进行C-7位酯化缩合反应，获得头孢唑肟丙匹酯。获得的产品纯度≥95％，但总收率偏低，只有40％左右，其次，其反应C-7位酯化缩合采用酰氯法，需要在低温下进行且反应速度过快，反应条件苛刻，杂质较多，后处理步骤繁琐。

反应路线如下：