[发明专利]一种维格列汀的高效合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种维格列汀的高效合成方法，属于化学合成领域。

背景技术

维格列汀(Vildagliptin)，化学名称(S)-1-[[3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷，结构式如Ⅰ所示。是诺华公司开发的新型口服降血糖药物，2008年获得欧洲药监局的批准上市。维格列汀是属于Ⅳ型二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂类口服降血糖药物，其作用机制是通过与DPP-Ⅳ结合形成复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖样肽Ⅰ(GLP-1)浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且具备服用安全，耐受性好，不良反应少等诸多优点，因此是一个具有良好应用前景的糖尿病药物。

化合物专利WO0034241首先报道了维格列汀的合成方法，以L-脯氨酰胺为原料，在碳酸钾和四氢呋喃体系下氯乙酰化，然后以三氟乙酸酐为脱水剂，将酰胺基团脱水成腈基。(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基金刚烷醇在碳酸钾和二氯甲烷体系中，制备维格列汀。粗品经柱层析纯化，得到精制品。

唐文倩(化工中间体,2012,(02):44-47)等以L-脯氨酸为原料，先与氯乙酰氯反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，然后用氯甲酸乙酯与羧基生成活性酸酐，之后通入干燥氨气得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，最后用三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。

Santosh K S(Beilstein journal of organic chemistry,2008,4(20))等仍以L-脯氨酸为原料，首先氯乙酰化，之后在DCC存在下与碳酸氢铵反应制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，最后用三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。

WO2014020462以L-脯氨酰胺为原料，N上以BOC保护、三聚氯氰脱水、脱BOC得到(S)-吡咯烷-2-甲腈，然后N上氯乙酰化得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。

US2008167479报道了(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈和3-氨基金刚烷醇以THF为溶剂，无水碳酸钾为敷酸剂，KI为催化剂的条件下，加热回流制备维格列汀。

由上述路线可知，(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈Ⅱ是制备维格列汀的关键中间体，L-脯氨酰胺市场供应充足，以此为原料，参考专利WO0034241和US2008167479路线进行工艺优化有较好应用前景。经实验探索，发现制备维格列汀Ⅰ步骤中用碳酸钾作为敷酸剂存在以下问题：

1)有机溶剂中碳酸钾溶解度极低，反应为两相，敷酸效果差，导致反应生成的氯化氢会消耗原料3-氨基金刚烷醇生成3-氨基金刚烷醇的盐酸盐，从而影响实际反应的料比。由于一分子的3-氨基金刚烷醇可与两分子的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈Ⅱ生成副产物Ⅰ_a，3-氨基金刚烷醇被消耗后会导致副产物Ⅰ_a的生成量增加、主产物的纯度及收率降低。

2)维格列汀Ⅰ在四氢呋喃、丁酮中的溶解度低，为了能使产品溶解于反应液，需要65～70℃热过滤，大过量碳酸钾的存在会极大地影响热过滤效率，从而对生产设备有更高的要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗糖尿病的药物维格列汀的高效合成方法，本发明的合成方法操作仅需分离一个关键中间体，操作简便可行，高效，对环境较为友好，有利于工业化生产。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种维格列汀的高效合成方法，包括：

步骤1：(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的制备：

将100g 0.8772moL L-脯氨酰胺、三乙胺和640g有机溶剂A混合，形成悬浊液，搅拌下降温至-35--25℃，向悬浊液中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后-35～-15℃反应1h，得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺悬浊液，其中，所述三乙胺与L-辅氨酰胺的摩尔比为1:1.1-1:1.3，所述氯乙酰氯与L-辅氨酰胺的摩尔比为1:1.2-1:1.4；