[发明专利]一种维格列汀的高效合成方法

权利要求书

1.一种维格列汀的高效合成方法，其特征在于，包括：

步骤1：(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的制备：

将100g 0.8772moL L-脯氨酰胺、三乙胺和640g有机溶剂A混合，形成悬浊液，搅拌下降温至-35--25℃，向悬浊液中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后-35～-15℃反应1h，得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺悬浊液，其中，所述三乙胺与L-辅氨酰胺的摩尔比为1:1.1-1:1.3，所述氯乙酰氯与L-辅氨酰胺的摩尔比为1:1.2-1:1.4；

将(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺悬浊液升温至-5-20℃，不经分离，继续向体系中依次滴加N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷，-5～20℃反应2h后加700g水淬灭反应，分液，水层用350g有机溶剂A萃取两次，合并有机相，水洗，脱溶剂，得到油状物，向油状物中加入200g有机溶剂B重结晶，得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，其中，所述N，N-二甲基甲酰胺与L-辅氨酰胺的摩尔比为1:2-1:2.5，所述三氯氧磷与L-辅氨酰胺的摩尔比为1:1.1-1:1.3；

步骤2：维格列汀的制备：

在反应器中加入3-氨基金刚烷醇、碘化钾、有机碱和480g乙腈，加热至75～80℃，滴加溶解于530g乙腈中的100.0g 0.5793moL(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，滴加完毕后75～80℃反应1h，反应完成后降温至20～30℃，过滤除去有机碱的盐酸盐，滤液脱溶剂，得到淡黄色固体，用210g有机溶剂C重结晶，得到维格列汀，

其中，所述3-氨基金刚烷醇与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的摩尔比为1:1.1-1:1.3，所述碘化钾与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的摩尔比为1:0.05，所述有机碱与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的摩尔比为1:1.4-1:1.8。

2.根据权利要求1所述的高效合成方法，其特征在于，在步骤1中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种，所述有机溶剂B为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的高效合成方法，其特征在于，在步骤1中，制备(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺悬浊液的反应温度为-25～-15℃，制备(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的反应温度为-5～5℃。

4.根据权利要求1所述的高效合成方法，其特征在于，在步骤2中，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺，所述有机溶剂C为乙醇、异丙醇、丁酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。