[发明专利]一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种化合物的提纯方法，具体来说是一种达比加群酯类似物关键中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法。

背景技术

达比加群酯(V)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，系德国Boehringer Ingelheim公司研制的首个新型口服抗凝血药，2008年4月在德国和英国上市。该药可与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

但达比加群酯(V)作为直接凝血剂目前还存在如下缺陷：达比加群酯口服生物利用度较低，与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高。进一步，由于氟原子具有很大的电负性，将氟原子引入到有机分子中后，往往会使原来分子的电子性质发生很大改变。从分子的水平来看，氟原子的引入，通常会引起分子亲脂性的变化；目标结构静电作用的变化及对一些代谢途径的抑制作用；提高药物的代谢稳定性；改善药物的作用时间；增强药效；消除活性代谢中间体；减少与蛋白的共价结合等。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无氟药物相比，具有更好的的透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量大大降低。

本课题组发明了一种达比加群酯类似物(IV)，结构如下所示：

经过测试发现该达比加群酯类似物(IV)具有很好的体外和体内活性，具体见European Journal of Medicinal Chemistry 96(2015)122-138。并且该达比加群酯类似物(IV)的合成需要的一个关键中间体为3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)。该关键中间体的合成方法如下:

但在European Journal of Medicinal Chemistry 96(2015)122-138中，该关键中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)只能通过柱层析分离得到，且收率仅为55％。

发明内容

针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，所述的这种3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法解决了现有技术中的3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的收率不高，纯化复杂的技术问题。

本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，即3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺基)乙酸在缩合剂存在下反应生成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯，再向该目标产物中加入第一有机溶剂进行重结晶，目标化合物从溶液中析出后，抽滤，然后用第二有机溶剂进行洗涤，即可得到高纯度的目标化合物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯。

进一步的，所述的第一有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。

进一步的，所述的目标产物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的粗品与第一有机溶剂的摩尔比在1:15-1:100之间。