[发明专利]一种头孢唑林酸的合成方法

权利要求书

1.一种头孢唑林酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）以二氯甲烷为溶剂，在有机碱存在的条件下溶解7-氨基头孢烷酸，二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为（2～100）：1，有机碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（0.8～2）：1，制得7-氨基头孢烷酸溶解液；

（2）以二氯甲烷为溶剂，将四氮唑乙酸与三乙胺形成的铵盐，与氯化试剂反应合成酸酐或酰氯；二氯甲烷与步骤（1）中的7-氨基头孢烷酸的重量比为（2～100）：1，四氮唑乙酸与步骤（1）中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（1～2）：1，三乙胺与四氮唑乙酸的摩尔比为（1～2）：1，氯化试剂与四氮唑乙酸的摩尔比为（1～2）：1；

所述的氯化试剂选自特戊酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯之一；

（3）将步骤（1）制得的7-氨基头孢烷酸溶解液与步骤（2）制备的酸酐或酰氯在-60～10℃的条件下进行酰化反应30min～120min，然后加入水进行萃取，水与步骤（1）中7-氨基头孢烷酸的重量比为（2～100）：1，制得萃取液；

（4）向步骤（3）制得的萃取液中加入甲基巯基噻二唑和碱，在50～90℃的条件下进行反应，所述甲基巯基噻二唑与步骤（1）中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（0.8～2）：1，碱与步骤（1）中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（0.2～2）：1，经酸化结晶，制得头孢唑林酸。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的有机碱选自四甲基胍、三乙胺或二乙胺。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的溶解温度为-40～10℃。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的溶解温度为-20～-10℃。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为（4～10）：1。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（1～1.4）：1。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中合成反应的温度为-50～-10℃，反应时间为30min～120min。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为（4～10）：1；四氮唑乙酸与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（1～1.4）：1；三乙胺与四氮唑乙酸的摩尔比为（1～1.4）：1；氯化试剂与四氮唑乙酸的摩尔比为（1～1.4）：1。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中酰化反应温度为-40～-10℃；水与7-氨基头孢烷酸的重量比为（4～10）：1。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中反应温度为65～80℃；甲基巯基噻二唑与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（1～1.4）：1；碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（0.5～1.2）：1。

11.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或氢氧化钠。

12.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中的结晶，条件如下：将反应得到的料液缓慢加入盐酸调pH至1.0～2.0进行酸化，析晶，制得头孢唑林酸。