[发明专利]一种二甲氧基姜黄素聚合物胶束及其制备方法与医药用途

说明书

本发明涉及一种二甲氧基姜黄素聚合物胶束及其制备方法、以及该聚合物胶束的注射或口服给药系统与医药用途。该载药胶束以两亲性嵌段共聚物作为载体材料，在水溶液中经自组装自发形成典型的核‑壳结构，粒径分布均匀，二甲氧基姜黄素在水性介质中的溶解度和热力学稳定性显著提高，且有效降低其在体内的渗漏、降解和代谢，实现了长循环和肿瘤组织被动靶向，从而提高药效和安全性。根据临床适应症的具体需要，本发明所提供的载药胶束可制成冻干粉等制剂，注射或口服途径使用，用于抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗衰老、免疫调节、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗老年痴呆等，特别适用于与肿瘤放疗或化疗药物联用，发挥增敏、增效、减毒的作用。

技术领域

本发明属于纳米医药技术领域，涉及一种二甲氧基姜黄素聚合物胶束及其制备方法与医药用途。

背景技术

天然产物始终是药物发现和开发的重要源泉【Newman JD, Cragg MG. Naturalproducts as sources of new drug over the last 25 years. J Nat Prod 70 (2007)461.】。姜黄素（Turmeric）是一种来源于姜黄、郁金、莪术等姜科植物根茎的天然黄色素，在印度等东南亚地区被广泛用作调味品，其在传统医学中的应用历史也十分悠久，药效主要归功于姜黄素类化合物（Curcuminoid）【Sharma RA, et al. Curcumin: the story sofar. Eur J Cancer 41 (2005): 1955.】。

在化学结构上，姜黄素类化合物是由β-二酮连接的二阿魏酰基衍生物，其中的β-二酮结构存在烯醇-酮互变异构，在固态和溶液中主要以烯醇式存在，并具有显著的还原性，是一种良好的天然抗氧化剂【Heger M, et al. The molecular basis for thepharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin and its metabolites inrelation to cancer. Pharmacol Rev 66 (2014): 222.】。以抗氧化作用为基础，天然姜黄素具有广泛的生理活性，如抗炎、抗菌、抗凝、利胆、抗肿瘤、降血脂、抗动脉粥样硬化，以及对神经退行性疾病的有效干预等，是姜黄属中药行气破血、消积止痛、清心解郁的重要功效成分【Kuttan R, et al. Potential anticancer activity of turmeric (Curcumalonga). Cancer Lett 29 (1985): 197；Maheshwari RK, et al. Multiple biologicalactivities of curcumin: a short review. Life Sci 78 (2006): 2081.】。其中，以姜黄素（Curcumin，C₂₁H₂₀O₆）的天然含量最高，来源丰富，可针对肿瘤血管生成以及肿瘤多药耐药等诸多关键环节产生有益的干预和控制，从而发挥多靶点抗癌作用，且具有抗癌谱广、毒副作用小的特点，已被美国国立肿瘤所列为第三代癌症化学预防药物进行开发【Duvoix A,et al. Chemopreventive and therapeutic effects of curcumin. Cancer Lett 223(2005): 181；Dhillon N, et al. Phase II trial of curcumin in patients withadvanced pancreatic cancer. Clin Cancer Res 14 (2008): 4491；Sadzuka Y, et al.Beneficial effects of curcumin on antitumor activity and adverse reactions ofdoxorubicin. Int J Pharm 432 (2012):42.】。但作为药物，姜黄素在理化性质和药代动力学上仍存在明显的不足，成为长期以来限制其开发应用于临床的瓶颈。一方面，姜黄素在体内的吸收程度低，且被快速、广泛地代谢，从而导致较低的生物利用度和体内活性。另一方面，姜黄素水溶性差，且水溶液在中性至碱性条件下不稳定，难以通过常规手段实现注射途径给药。因此，姜黄素类似物近年来备受关注，目标旨在针对姜黄素在理化性质和药代动力学特性上的缺陷进行改善，从而提高成药性。