[发明专利]吡咯烷酮类化合物及其药物组合物和其应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一为新的吡咯烷酮类化合物，以它们为活性成分的药物组合物，以及它们在制备乙酰胆碱酯酶(AChE)和β分泌酶(BACE1)抑制剂及其在制备治疗阿尔茨海默症(AD)的药物中的应用。

(二)背景技术

阿尔茨海默症(AD)是一种典型的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆的主要类型，该病症发现已久，其病理学特征是大脑皮层和海马出现大量的老年斑和神经微丝缠结、神经传递基质乙酰胆碱水平降低、Tau蛋白的过度磷酸化。乙酰胆碱(AChE)是一种重要的神经递质，当乙酰胆碱含量降低时，会引发如AD等神经退行性疾病，乙酰胆碱酯酶(AChE)是水解乙酰胆碱的特异性胆碱酯酶，虽然AD的病因复杂，但患者脑内的乙酰胆碱酯酶(AChE)活性过度，神经递质缺失，是导致AD疾病的直接原因，高效乙酰胆碱酯酶抑制剂的发现是开发治疗AD药物的基础，因此，对AChE靶标的研究仍是AD药物发现的热点之一。另外，β分泌酶(BACE1)过度活跃是导致Aβ过量产生、聚集，最终形成弥散斑的关键因素。抑制BACE1的催化活性，减少Aβ的产生和聚集可预防或根治AD。早期的基因敲除实验表明，消除或降低BACE1的体内水平可减少Aβ的产生和聚集，不会引起其他明显的副作用。因此，BACE1也是目前研发治疗AD药物最重要的靶标之一。

对于AD这种高度复杂、多病因的疾病，单一靶标设计得到的药物临床效果有限，双靶标或多靶标药物可能会取得更好的治疗效果。针对乙酰胆碱酯酶和β分泌酶两种重要的AD靶标双效抑制剂能同时作用于疾病的两个环节，显著提高治疗效果，减少不良反，因此，有着重要的医学、社会意义。目前，国内外针对AD的多靶点抑制剂的相关研究正在进行当中。如：上海药物研究所对AChE和BACE1双效抑制剂的发现；华中师范大学针对AChE进行了一药多靶点研究；浙江大学药学院在治疗AD抑制剂研究中对具有AChE,H3R和BACE1抑制活性化合物的发现；Carlo Melchiorre等人也发现了具有多重抑制活性的小分子化合物。但就目前已经发现的双效或多效抑制剂而言，其生物活性、透过血脑屏障的能力、成药性等性质均有待提高。

现有技术中，未见吡咯烷酮类化合物及其活性的相关报道。

(三)发明内容

本发明的目的是提供式(Ⅰ)中吡咯烷酮类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们用作为乙酰胆碱酯酶(AChE)和β分泌酶(BACE1)双向靶标抑制剂，以及它们在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

药物组合物，其包含下述通式(Ⅰ)所示的吡咯烷酮类化合物和至少一种药学上可接受的载体，

式(Ⅰ)中，R₁为如下基团之一：

R₂为如下基团之一：

R₃为

药物组合物，其包含下述通式(II)所示的吡咯烷酮类化合物和至少一种药学上可接受的载体，

式(II)中，R₁、R₂基团如下述表中所示，

上述通式(Ⅰ)所示的吡咯烷酮类化合物用作为乙酰胆碱酯酶和β分泌酶抑制剂。

上述通式(II)所示的吡咯烷酮类化合物用作为乙酰胆碱酯酶和β分泌酶抑制剂。

上述通式(Ⅰ)所示的吡咯烷酮类化合物在制备乙酰胆碱酯酶和β分泌酶抑制剂中的应用。

上述通式(II)所示的吡咯烷酮类化合物在制备乙酰胆碱酯酶和β分泌酶抑制剂中的应用。

上述通式(Ⅰ)所示的吡咯烷酮类化合物在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用，

上述通式(II)所示的吡咯烷酮类化合物在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用，

本发明通过长期研究首次发现并通过活性测试，验证了本发明式I和式II的吡咯烷酮类化合物具有乙酰胆碱酯酶(AChE)和β分泌酶(BACE1)双效抑制活性。该类化合物结构新颖，化学上易于合成。同时本发明还提供了式(Ⅰ)中吡咯烷酮类化合物作为乙酰胆碱酯酶(AChE)和β分泌酶(BACE1)双向靶标抑制剂的新用途。

本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体或赋形剂。