[发明专利]可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，还涉及该聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法。

背景技术

聚乳酸(Poly(lactic acid)，PLA)包括聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)、聚(D，L-乳酸)(PDLLA)和聚(内消旋-乳酸)(meso-PLA)，目前主要研究的是PLLA和PDLLA。PLA因其良好的生物相容性(biocompatibility)和生物可降解性(biodegradability)而在手术缝合线、骨固定器、药物投递系统以及组织工程支架材料和通用完全可降解塑料方面有着较广泛的应用。PLA在体内代谢最终产物是CO₂和H₂O，中间产物乳酸也是体内正常代谢的产物，所以不会在重要器官聚集。正是由于聚乳酸的上述优点，所以PLA已成为生物降解医用材料领域中最受重视的材料之一。

然而，聚乳酸的降解机制主要是水解机制，受酸碱催化，在降解时因酸性降解产物乳酸在材料内部的过度积累导致酸性增强，从而呈现酸致自催化降解效应，导致材料内部产生跨塌性降解，难以控制其降解和吸收速率。而且酸性降解物的过度积累使局部酸度过大而出现非感染性炎症，局部严重积水，尤其是当PLA被大量应用于同一部位，如用作骨螺钉时。这是阻碍聚乳酸临床应用的一个重要缺点。最新研究表明，植入材料降解会在局部营造一个不同于生理条件的微环境，材料周边pH值发生显著性变化，而碱性微环境有利于骨生长。

事实上，目前临床使用的大部分生物可降解高分子材料，如聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚对二氧环己酮(PPDO)等，其降解产物都呈酸性。为了降低其降解产物的酸性，有研究报道，向PLA中共混入弱碱性的乙酰化甲壳质、碳酸钙或磷酸氢钙、羟基磷灰石(HPA)或β-磷酸三钙(β-TCP)，企图克服聚乳酸的这一缺点，但效果并不理想。我们曾向PLA中共价接枝碱性二胺，可一定程度削弱降解产物的酸性，但该改性方法过程较复杂、对产物结构的可控性较差(ZL200910104290.3，ZL02133814.0)。

因此，急需一种降解产物呈碱性或中性的可降解高分子材料，解决现有植入材料降解使局部酸度过大而出现非感染性炎症的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，降解产物呈中性；本发明的目的之二在于提供可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法。

为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：

1、可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，结构式如通式(Ⅰ)所示：

其中，n≥5。理论上，该聚碳酸酯酰胺聚合物水解后会生成乳酸、哌嗪和二氧化碳，二氧化碳被人体直接排出体外，而碱性二元仲胺哌嗪则会中和乳酸的酸性，从而在降解部分形成接近中性的pH环境。这对很多类型细胞尤其是成骨细胞的生长是非常有利。

2、这种可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法，包括如下步骤：先用丙交酯与哌嗪反应制备式Ⅱ所示的单体，记为HO-LA-PPZ-LA-OH；然后将HO-LA-PPZ-LA-OH在N,N′-羰基二咪唑(记为CDI)的偶联作用下聚合形成聚碳酸酯酰胺聚合物(记为CDI-LA-PPZ-LA)；式(Ⅱ)的结构式如下：

式Ⅱ所示单体可以采用溶液反应法制备，也可以采用熔融反应法制备。

其中溶液反应法是将等摩尔哌嗪和丙交酯分别溶于有机溶剂中，得丙交酯溶液和哌嗪溶液；然后将丙交酯溶液滴入哌嗪溶液中，在10～90℃下反应至pH值恒定，再将反应液冷却至产物完全析出，重结晶、干燥，得式Ⅱ所示单体。其中有机溶剂可以使用任何能够同时溶解丙交酯和哌嗪的溶剂，优选的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。丙交酯与哌嗪反应温度优选为40-90℃，更优选为60-70℃。

熔融反应法是将哌嗪和丙交酯按等摩尔混合，在氮气保护或真空下、80～150℃搅拌反应2～24小时，然后加入乙酸乙酯溶解产物，冷却、抽滤、重结晶、干燥，得式Ⅱ所示单体。

不论是溶液反应法，还是熔融反应法，重结晶使用的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或四氢呋喃-水混合溶剂。