[发明专利]一种酶法制备磺苄西林钠的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种酶法制备磺苄西林钠的工艺，属于属于医药化工技术领域。

背景技术

磺苄西林钠，中文化学名为（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯基-2-磺基乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐；一般为白色或淡黄色粉末；在水中极易溶，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶。

磺苄西林钠是一种广谱半合成的抗假单胞菌青霉素，其抗菌谱与羧苄西林相似。其作用机制是通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。主要适用于对本品敏感的铜绿假单胞菌、某些变形杆菌属以及葡萄球菌属、链球菌属等革兰氏阳性菌具有较好的抗菌活性。临床显示磺苄西林钠是抗菌力强，安全性高，有良好应用前景的抗菌药物。

目前已知很多合成磺苄西林钠的方法，广泛采用的是化学合成法，主要有以下几种：

1、文献（Shiiro M，Hiroaki N，Toshihiro I，et al，Semisynthetic β-Lactam Antibiotics. 1.Acylation of 6-Aminopenicillanic Acid with Activated Derivatives of α-Sulfophenylacetic Acid，1972。）报道了以磺苯乙酸为起始原料，用氯化亚砜酰化成酰氯，再与6-氨基青霉烷酸缩合生成磺苄西林，然后再与碱反应制备磺苄西林钠，如线路1所示。

线路1

2、美国专利US3660397公开了利用硅烷化试剂对6-氨基青霉烷酸进行保护，再与磺苯乙酰氯缩合制备磺苄西林钠，如线路2所示。

线路2

3、文献（潘贤，新编药物使用全书，北京：中国中医药出版社，1998。）记录了利用碘乙烷将磺酸基保护起来，在同6-氨基青霉烷酸进行缩合反应，再脱掉保护基制备磺苄西林钠，如线路3所示。

线路3

虽然目前化学法合成磺苄西林钠的工艺比较成熟，但是存在一些共同的缺点，即合成工艺繁琐，工业控制要求性高，使用特戊酰氯、三乙胺和二氯甲烷等毒性较大的有机溶剂较多，不仅对操作工人毒害大，环境压力也大。而使用酶法合成磺苄西林钠可以显著地减少反应步骤，且条件温和，耗能低，对环境污染小，降低成本，经济效益明显。

本发明的目的在于提供一种酶法制备磺苄西林钠的工艺，使得制备过程简单，成本低，对环境污染小，且制备出的磺苄西林钠产品符合国家药典规定。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酶法制备磺苄西林钠的工艺，使得制备过程简单，成本低，对环境污染小，且制备出的磺苄西林钠产品符合国家药典规定。

本发明提供一种酶法制备磺苄西林钠的工艺，该工艺如下：

（1）将青霉素发酵液加入到装有青霉素酰化酶的反应器中，调整温度20℃-40℃与pH7.0-9.5以及搅拌速度300-1000，反应过程中检测青霉素的含量，当青霉素的转化率≥95%时，将所得混合物通过反应器底部筛网截留青霉素酰化酶及其他大分子物质；

（2）将（1）步骤所得混合溶液依次通过超滤、纳滤，得浓缩液；

（3）将步骤（2）中所得浓缩液进行脱色处理，脱色剂的加入量为1‰-8‰，再使用树脂将苯乙酸吸附分离，得到6-氨基青霉烷酸水溶液；

（4）将（3）中所得6-氨基青霉烷酸水溶液加入到装有青霉素酰化酶的反应器中，再加入磺苯乙酸甲酯醇溶液，调整温度5-20℃与pH值4.0-6.5以及搅拌速度300-1000，反应过程中检测6-氨基青霉烷酸的含量，当6-氨基青霉烷酸的转化率≥99%时，将所得混合物通过反应器底部筛网截留青霉素酰化酶及其他大分子物质；

（5）将（4）中所得悬浊液用碱溶洗，结晶，用水洗涤，干燥，得磺苄西林钠产品。

其中，步骤（1）中，所述温度为20℃-40℃，优选的，35℃-38℃，pH值为7.0-9.5，优选的8.3-8.5，所用pH调节剂为5%氨水，搅拌速度为300-1000，优选的750-800转/分钟。

优选的，步骤（2）中，所述超滤、纳滤所使用的过滤膜为有机膜或金属膜。

优选的，步骤（2）中，所述超滤中使用过滤膜的截留分子量为2000-5000道尔顿。

优选的，步骤（2）中，所述纳滤中使用过滤膜的截留分子量为100-200道尔顿。