[发明专利]一种N‑Boc‑联苯丙氨酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法，所述化合物用作药物及其他用途的中间体。

背景技术

具有联苯丙氨酸衍生物结构的化合物是一类重要的医药中间体，特别是作为一些体内酶的抑制剂，如脑啡肽酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂等。

用于制备联苯丙氨酸的方法主要有以下三种：

1）以联苯单甲醛和海因作为起始物料，经缩合、还原、水解获得联苯丙氨酸（参见WO2007083776）：

该路线的缺点是还原过程中需要用到价格昂贵的Pd/C，而且反应条件较苛刻，专利中报道需要5个大气压，但实际实验中发现需要10~20个大气压才能够反应完全，对设备要求高。

2）以联苯苄基卤代烷和乙酰氨基丙二酸酯为起始物料，经缩合、脱羧、酯化、还原、-Boc保护制得联苯丙氨酸衍生物（参见Vamavas Antonio等，European Journal of Medicinal Chemistry 40(2005) 563-581）：

3）以N-（二苯基甲烯基）氨基乙酸甲酯，即化合物V为起始物料，经联苯苄基烷基化、酸解、氨基酰基化、酯基碱解制得酰胺基联苯丙氨酸（参见中国专利200910098708.4），该路线的缺点是使用价格较昂贵、不易得的N-（二苯基甲烯基）氨基乙酸甲酯为原料，而且水解后脱掉分子量较大的二苯甲基，原子利用度低，导致成本升高。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法。

本发明的技术方案是一种式VI化合物的制备方法，其特征在于，所述方法依次按照下列步骤进行：

步骤1 搅拌下，向脂肪醇溶剂中加入化合物VI、化合物II、碱试剂，在20~80℃下反应0.5~4h，至化合物VI反应完毕，加水，降温析晶，过滤，固体烘干，得到化合物III；

步骤2 搅拌下，向溶剂中加入化合物III、甲酸铵、催化剂Pd/C，在40~70℃下反应2~10h，至化合物III反应完毕，过滤，除去固体，滤液加水，降温析晶；过滤，固体烘干，得到化合物IV；

步骤3 搅拌下，向有机溶剂中加入化合物IV、碱试剂，在0~10℃下滴加Boc酸酐V，滴加完毕在0~30℃下反应3~15h，至化合物IV反应完毕，经后处理获得化合物VI。

按照现有技术，本发明各步骤利用液相色谱仪（紫外检测器）进行反应监控和纯度检测。

本发明各步骤液相检测联苯底物剩余量不超过0.5%时，认为反应完毕。

根据本发明，优选的，步骤1中化合物VI和化合物II的摩尔投料比为1:（0.9~1.1）。

根据本发明，优选的，步骤1中所述的脂肪醇溶剂具体选自下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇。

根据本发明，优选的，步骤1中所述的碱试剂具体选自下列之一：乙酸铵、乙酸钠、碳酸氢铵。

根据本发明，优选的，步骤2中所述的溶剂具体选自下列之一：四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮。

根据本发明，优选的，步骤2中化合物III与甲酸铵的摩尔投料比为1:（1~5）。

根据本发明，优选的，步骤3中所述的有机溶剂具体选自下列之一：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮。

根据本发明，优选的，步骤3中所述的碱试剂可以是有机碱，也可以是无机碱，具体选自下列之一：三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠。

本发明的有益效果是本发明所述制备方法路线短，原子利用度高，反应条件温和，操作简单，安全性高，适合工业化大生产。

具体实施方式：

为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。

步骤1：

实施例1

将甲醇（800mL）、联苯单甲醛（100g，0.55mol）、硝基乙酸甲酯（58.8g，0.49mol）、乙酸铵（42.4g，0.55mol）依次加入至2000mL三口瓶，在40℃下反应2h，加水200mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅲ）134.8g，收率86.7%，纯度（HPLC）98.6%。

实施例2