[发明专利]一种舒尼替尼前药

说明书

技术领域：

本发明涉及药物新化合物的制备，特别涉及一种抗肿瘤药物的前药及其制备。

背景技术：

舒尼替尼是一种治疗转移性肾细胞癌(MRCC)和胃肠道间质瘤(GIST)，已被FDA批准了的多靶点激酶抑制剂。

已经上市的产品为苹果酸舒尼替尼，结构如下：

舒尼替尼是一种多激酶抑制剂，阻止血管内皮生长因子受体(VEGFRs)，血小板衍生的生长因子受体，干细胞因子受体(的c‐Kit)，FMS‐样酪氨酸激酶‐3和神经胶质细胞系衍生神经营养因子受体(RET)。多靶点激酶抑制剂可以同时针对癌细胞及肿瘤微环境，抑制多个单独或交叉信号通路，因此，可针对驱动肿瘤生长和存活的复杂的多分子病变起抑制作用；与单个靶向剂相比，更可能对有复杂机制的癌症起显著影响，特别是实体肿瘤。然而，舒尼替尼临床试验中未能对许多其它癌症，包括肝癌，起到作用。失败的主要原因是治疗相关的毒性。例如，舒尼替尼对肾癌患者的50％有显著毒性。

前体药物是指药物经过化学结构改造后在体内无活性或活性很低的化合物，在体内经酶促或非酶促作用又释放出原药发挥药理作用。

一般情况下，前药是用“亲脂性”，“亲水性”，“主动运输”和“双药”策略来修改药物，制备前药的目的是提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促进药物长效化，掩饰不适臭味等。

最成功的前药，如福沙，是安普那韦的磷酸盐酯前体“亲水性”药物。它现在广泛用于艾滋病治疗。

本发明在舒尼替尼的基础上，为使舒尼替尼具有更优良的特性，对舒尼替尼的结构进行改造，使用相关前药设计原理，设计了多种舒尼替尼的前药，意外的发现本发明的化合物在肝脏中的浓度远高于舒尼替尼，其对肝癌具有更大的杀伤性，同时本发明化合物可以降低全身毒性，特别是心脏毒性，减少不良反应。

发明内容：

本发明提供如下式I结构的化合物：

其中，

R1,R2独立为H,C1‐C6烷基、C2‐C6烯基、C2‐C6炔基、C3‐C8环烷基、C6‐C10芳基、4‐15元杂环基、5‐15元杂芳基.

X＝O,S or NR4.

R3,R4独立为H,C1‐C6烷基、C2‐C6烯基、C2‐C6炔基、C3‐C8环烷基、C6‐C10芳基、4‐15元杂环基、5‐15元杂芳基.含C1‐C6的醇,羧酸,酰胺,磷酸等.

优选的式I结构的化合物，为下式化合物：

其中，R12,R13,R14独立代表‐C1‐C6烷基、‐C2‐C6烯基、‐C2‐C6炔基、‐C3‐C8环烷基、‐C6‐C10芳基、‐4‐15元杂环基、‐5‐15元杂芳基,‐(CH2)n‐(n＝2,3,4,5,6)。Y代表：‐O‐

优选的式II化合物：

其中，R12,R13为H，R14代表‐N,N‐二甲基氨基甲基，‐叔丁基，苯基，对氟苯基，联二苯基，二甲基氨基，环丙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，环丁基，戊基，异戊基，新戊基，环戊基，1‐甲基环丁基，N‐甲基胺基，N‐乙基胺基，N，N‐甲基胺乙基。正己基，环己基，甲巯基，乙巯基，丙巯基，异丙基巯基，环丙基巯基，丁基巯基，异丁基巯基，环丁基巯基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，环丁氧基。戊胺基，戊巯基，戊氧基，异戊胺基，新戊胺基，特丁基胺基，环戊胺基，环戊巯基，环戊氧基，环己基胺基，环己基巯基，环己基氧基。对甲氧基苯基，对氯苯基，邻氟苯基等。

特别优选的式II化合物：

其中，R12,R13为H，R14代表‐N,N‐二甲基氨基甲基，‐叔丁基或苯基的化合物。

本发明还提供本发明式II化合物的制备方法，其中的一些化合物的制备方法如下：

其中，R14代表‐N,N‐二甲基氨基甲基，‐叔丁基，苯基，对氟苯基，联二苯基，二甲基氨基，环丙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，环丁基，戊基，异戊基，新戊基，环戊基，1‐甲基环丁基，N‐甲基胺基，N‐乙基胺基，N，N‐甲基胺乙基。正己基，环己基，甲巯基，乙巯基，丙巯基，异丙基巯基，环丙基巯基，丁基巯基，异丁基巯基，环丁基巯基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，环丁氧基。戊胺基，戊巯基，戊氧基，异戊胺基，新戊胺基，特丁基胺基，环戊胺基，环戊巯基，环戊氧基，环己基胺基，环己基巯基，环己基氧基。对甲氧基苯基，对氯苯基，邻氟苯基等。

最优选的，其中，R14代表‐N,N‐二甲基氨基甲基，‐叔丁基，‐苯基。