[发明专利]知母皂苷元结构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及药物化学合成领域，具体是指知母皂苷元结构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的老年痴呆症，是一种与年龄高度相关，以进行性认知障碍和记忆损伤为主的中枢神经系统的退行性疾病。早期的症状经常被错误的认为是与年龄有关的问题或是压力的临床表现。症状前期，最常见的是记忆与阅读能力的减退。随着病情的发展，将会出现困惑、易怒、情绪不稳定、语言障碍以及长期的记忆丧失等症状，甚至身体机能逐渐丧失最终导致死亡。

到目前为止，阿尔茨海默病的发病机制尚不清楚。研究表明该病与脑内的老年斑块与神经纤维缠结有关。目前的治疗仅仅缓解阿尔茨海默病的症状，而不能减缓它紊乱的进程。迄今，人们已经提出了很多关于阿尔茨海默病发病机理的假说，包括乙酰胆碱能假说、Tau蛋白假说、淀粉样多肽(Aβ)假说和能量代谢假说。

氧化应激是阿尔茨海默病的发病机制之一，它通过产生自由基和氧化物来损伤细胞。它打破了活性氧与抗氧化体系之间的平衡，从而使机体过度氧化，造成机体损伤。

在人体内，自由基的过量产生是有害的，它们很容易与酯类、核酸反应，损害细胞功能。氧化过程能够损伤细胞系统进而导致细胞膜性质的改变，如离子运输、酶活性、蛋白质交联等甚至可能导致细胞死亡。因此，氧化应激是导致阿尔茨海默病、帕金森症、心脏衰竭、癌症以及其他疾病的重要原因之一。

最近几年，从对实验模型和人类大脑研究数据得出的结论表明：氧化应激在阿尔茨海默病和帕金森症患者大脑内神经元变性方面起着重要作用。在患者体内增强的氧化应激也间接支持这一观点，其中氧化应激增强的表现有：大脑表皮传输元素Fe、Al、Zn等数量的增加，脂质过氧化程度增加，不饱和脂肪酸数量减少，自由基的激增，蛋白质、DNA氧化程度的加重，能量代谢的减少，超氧化物歧化酶(SOD-1)在神经纤维、老年斑中数量的增加。

阿尔茨海默病的发病机制有多种假说，比如乙酰胆碱能假说、淀粉样多肽假说、能量代谢假说、自由基损伤假说等。因此存在多种治疗阿尔茨海默病的方法，比如乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)、基于Tau蛋白的治疗、淀粉样蛋白抑制剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、抗炎和神经保护疗法。

研究发现，天然产物成分中有很多具有清除自由基的功能(如茶多酚、黄铜、生物碱、甾体化合物等)。我国地大物博、植被众多，这就为我们从天然产物中寻找抗氧化剂提供了便利条件。

知母是我国常见的中药之一，它是百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bunge.的干燥块茎，具有消渴热中、除邪气、消除肢体浮肿之功效，为常用的滋阴药之一。它的提取物已经被证明具有利尿、抗糖尿病、抗血小板凝集、抗真菌等生物活性，而且也表现出对环腺苷酸磷酸二酯酶的抑制作用。药效实验证明知母皂苷元及其衍生物是一种新型的能改善学习记忆能力的药物，它不同与以往的乙酰胆碱酯酶抑制剂或M受体的激动剂、拮抗剂。它能够使降低的脑M受体密度提高到接近正常水平，在体内作用缓慢而持久。

知母皂苷元及其衍生物的新药研究情况：

(1)知母皂苷元用于治疗卢伽霍氏病，已进行到临床1期，作用机制为神经营养剂作用于神经营养因子知母皂苷元用于治疗ALS。

(2)知母皂苷元衍生物用于治疗老年痴呆进行到生物学测试阶段的是：知母皂苷元3位乙酰酯化衍生物。

(3)知母皂苷A-III作为神经营养剂治疗疾病已进行到临床试验前期实验。

从以上关于知母皂苷元的研究显示，知母皂苷元是一种很好的用于治疗神经系统类疾病的先导化合物，但是现今对知母皂苷元结构修饰的衍生物的研究还不成熟，能用于制备治疗神经系统类疾病药物如老年痴呆药物的知母皂苷元结构修饰的衍生物还太过稀少。

所以，用于制备治疗抗老年痴呆疾病药物的知母皂苷元结构修饰的衍生物是十分具有实用价值的。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺失，提供可用于制备治疗抗老年痴呆疾病药物的知母皂苷元结构修饰的衍生物，其药物组合物及其应用。

为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物的结构式如式(I)所示，

其中，所述的R₁为以下基团中的任意一种，所述的以下基团包括：