[发明专利]一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备工艺，属于医药技术领域。

背景技术

克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate)为化学合成的克林霉素衍生物，其化学名称为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。其化学结构式如下：

克林霉素磷酸酯最早是美国普强公司的专利产品(1969)，收载于USP22版，为化学合成的克林霉素衍生物，于1969年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成。它在体外无抗菌活性，进入体内后迅速水解为克林霉素发挥抗菌活性，其抗菌活性是林可霉素的4-8倍，对革兰阳性需氧菌和厌氧菌具有较强的抗菌活性，且组织分布广，不良反应少。该药品本身具有抗菌作用独特、耐药性小、成人儿童皆宜等优势，临床用于治疗革兰阳性菌和厌氧菌引起扁桃体炎、泌尿系统感染、腹腔内感染、骨髓炎、败血症等多种感染性疾病。是金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选治疗药物，具有不可替代性。与青霉素、头孢无交叉过敏反应，可不用皮试用于对青霉素类、头孢类药物过敏患者。

克林霉素磷酸酯制剂包括注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、外用溶液等，应用广泛。其中最主要的应用方式为注射剂。克林霉素磷酸酯在高温条件下特别是在水溶液中极不稳定：60度时即开始出现明显降解(水解)，80度30分钟杂质即可达5-6％，100度30分钟杂质则可达10％。按照《中国药典》有关药品的灭菌及无菌保证的要求，注射制剂的无菌保证值F₀值应大于8，注射制剂的最终灭菌，要求在115℃以下30分钟的条件下灭菌，而克林霉素磷酸酯在达到100℃时，2位羟基的酯化部位容易发生水解降解，导致有关物质不合格，使患者在使用后产生严重不良反应。2006年8月份出现安徽华源“欣弗”不良事件，以高温灭菌工艺生产的克林霉素磷酸酯制剂出现严重不良反应，在全国范围内引发药品生产及监管的大地震，大排查，随后不久出于公众安全性等原因，国家取消了克林霉素磷酸酯品种大输液的文号。目前市场上克林霉素磷酸酯注射剂为小水针及粉针制剂，克林霉素磷酸酯注射液(小水针)同样存在耐热性差，长期放置过程中不稳定问题，生产过程中因设备或生产管理等原因容易出现有关物质偏大，无菌检查和热原检查不符合规定等问题，而粉针剂多为冻干粉针，降解物较多，为无定形晶体，稳定性差。

现有技术工艺回收溶媒使用的是填料塔，在克林霉素磷酸酯溶媒回收工艺中有一定的缺陷，在使用过程中存在传质效率低，操作稳定性差，回收乙醇含量偏低，杂质高，导致溶剂损失多、能耗高，环保处理压力大，制剂水溶性差。且因克林霉素磷酸酯原粉流动性差，导致制剂分装时吸粉不充分，卸粉不彻底，进而导致装量无法控制，此外，还存在制剂的稳定性较差等问题。

发明内容

为解决现有技术的上述缺陷，本发明目的是提供一种克林霉素磷酸酯无菌粉针制剂的制备工艺，该制备工艺简单、溶媒消耗低，制备得到的克林霉素磷酸酯无菌粉针剂纯度高、杂质少、化学稳定性强。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：

(1)将克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水按重量比1∶2～6∶2的比例，投入到溶解罐，升温70～75℃，完全溶解后，活性炭脱色处理，无菌过滤；

(2)将上述滤液放入结晶罐进行结晶、养晶；

(3)结晶液离心分离，并按粗品和无水乙醇的重量比为1∶1～2洗涤；

(4)将洗涤后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器，控制真空表压在≤-0.098MPa，冷抽1～1.5小时，升温到60～75℃，干燥1～2小时；再升温至80-85℃，干燥6～8小时；最后升温到90～95℃，干燥3～5小时，冷抽0.5～1小时，获得克林霉素磷酸酯无菌原粉；

(5)将干燥的克林霉素磷酸酯无菌原粉筛分，在百级层流保护下，分装于灭菌小瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。

步骤还包括，制备中产生的废乙醇通过立体传质塔板回收，当塔顶温度＜85℃时，从回流管取样口处取样测乙醇含量，当含量≥92.0％，则打开采出阀门，控制回流比为1.5～2，用接收罐采出。

优选地，回收的乙醇再用于克林霉素磷酸酯粉针剂的制备中。

优选地，步骤(1)的克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水重量比为1∶3～4∶2。