[发明专利]盐酸达泊西汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种盐酸达泊西汀的合成方法。

背景技术

达泊西汀(Dapoxetine，LY-210448)，化学名为(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺，原本是一种用来治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂,但相关医学临床试验数据显示其治疗男性早泄疗效显著,具有很广阔的市场前景，临床上使用其盐酸盐。2009年2月首先在欧洲芬兰和瑞典上市，用于成年男子早泄的按需治疗，成为改善男性早泄的新药。临床研究结果表明，达泊西汀能够快速地抑制血液中复合胺类的再摄取，对神经元受体没有直接作用并且半衰期短，作用更迅速，不良反应率更低，可以有效控制发于年轻男性的早泄症状。

目前文献报道合成达泊西汀的路线如下：

(1)尹玲丽等人利用3-苯基丙醇(2)为起始原料，在NaH存在下和1-氟萘经过Williamson醚化反应，合成对应的醚(4)。化合物4和NBS反应得到相应的溴代物5。溴代物5和二甲胺进行胺化得到达泊西汀的消旋体。使用L-(+)-酒石酸为拆分剂，得到需要构型(S)-达泊西汀(拆分率36.5％)。最后和HCl气体成盐得到其盐酸盐(尹玲丽等，中国药物化学杂志，2011,21,37-39)。

(2)Robertson等人利用3-苯基丙氯(溴)(7)为起始原料，在KOH存在下，和-萘酚经过Williamson醚化反应，合成对应的醚(4)。化合物4和NBS反应得到相应的溴代物5。溴代物5和二甲胺进行胺化得到达泊西汀的消旋体(6)。使用L-(+)-酒石酸为拆分剂，得到需要构型(S)-达泊西汀(拆分率36.5％)。最后和HCl气体成盐得到其盐酸盐(Robertson,D.W.,et al,EP0288188，1988)。

(3)陈品刚等人报道3-氯苯丙酮(9)为起始原料，使用NaBH4还原得到3-氯苯丙醇(10)。然后在KOH存在下，和α-萘酚反应得到对应的醚(11)。化合物(G)和MsCl反应,进一步和二甲胺进行胺化得到消旋达泊西汀。使用L-(+)-酒石酸为拆分剂，得到(S)-达泊西汀(6，拆分率32％)。最后和HCl气体得到其盐酸盐(陈品刚等，CN1821212，2006)。

(4)薛大泉等以3-氯苯丙酮(9)为起始原料，经过NaBH4/(S)-(-)-,-二苯基脯氨酸/SnCl2的不对称还原得到手型醇12,然后经过Williamson醚化反应，合成对应的醚(13)。然后，醚和MsCl反应，进一步和二甲胺进行胺化得到(S)-达泊西汀,最后和HCl气体成盐得到1。(薛大泉等，合成化学，2010,18,p647-649)。

(5)Mahale等人以手型恶唑硼烷为催化剂，在N,N-二乙基苯胺-硼烷络合物(DEANB)存在下，对3-氯苯丙酮(9)进行不对称还原，得到手型醇12,然后经过Williamson醚化反应，合成对应的醚(13)。随后醚13和MsCl反应，进一步和二甲胺进行胺化得到(S)-达泊西汀,最后和HCl气体成盐得到1。(Mahale,R.D.，Org.Process Res.Dev.2012,16,710-713)。

目前为止，文献报道路线存在问题如下：合成路线(1)、(2)和(3)中，最后一步需要使用L-(+)-酒石酸为拆分剂进行手型拆分，其中一半(R)-构型产物成为废物，无法再利用，因此路线的总产率较低。合成路线(4)需要使用SnCl₂，毒性较大，手型还原剂配体((S)-(-)-α，α-diphenyl-2-pyrrolinemethanol)价格较贵，不对称还原产率较低。合成路线(5)需要使用价格昂贵手型还原剂(S)-α，α-diphenyl-2-pyrrolinol价格较贵，成本较高。另外，路线(4)和(5)反应过程中，需要使用甲磺酰氯用来对(R)-醇化物13进行磺酰化，反应会产生副产物(S)-构型的氯代物，此(S)-构型的氯代物和二甲胺进行胺化得到(R)-达泊西汀，从而导致最终产品的光学纯度降低。最后一步，使用HCl气体进行成盐，反应操作和控制比较困难。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种盐酸达泊西汀的合成方法，该方法线路短，成本低且环境友好，适合于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种盐酸达泊西汀的合成方法，包括以下步骤：