[发明专利]一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体技术领域。

背景技术

结构微小的含氮杂环是一类十分理想的结构模块，其可用于构建多种有益的药物化合物。其中，氮杂环丁烷类化合物由于其具备合适的稳定性和分子刚性而成为一类极具潜力的结构组成成分。

经过多年的研究，在许多的天然和合成药物化合物中均含有氮杂环丁烷类结构，例如上市药物钙离子通道抑制剂-阿折地平就是一种含有氮杂环丁烷的有效药物化合物。此外，氮杂环丁烷具有芳基取代在3位上的化合物之后功能性优异，并已发现其具备高效药理活性。

正是由于该类化合物的优异性能，从而使得氮杂环丁烷类药物中间体的合成方法对于医药合成领域具有十分重要的意义，其也成为药物研究人员所亟待解决的重要问题。

经过多年的实验研究和技术研发，现有技术中已经报道了多种氮杂环丁烷类化合物的合成工艺，例如：

Matthew A.J.Duncton等人(“Preparation of Aryloxetanes and Arylazeti dines by Use of an Alkyl-Aryl Suzuki Coupling”,Organic Letters,2008,10,3259-3262)报道了一种芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法。所述方法以氮杂环丁烷-3-基和芳基硼酸为原料、通过镍催化剂诱导的烷基-芳基的Suzuki偶联反应而实现了芳基氮杂环丁烷的成功制备，该路线新颖、实用，可也能够与实际的药物生产之中。

Gary A.Molander等人(“Reductive Cross-Coupling of Nonaromatic,Het erocyclic Bromides with Aryl and Heteroaryl Bromides”,J.Org.Chem.,201 4,79,5771-5780)公开了一种卤代芳基和卤代烷基的还原交叉偶联反应以形成C-C键的方法，该方法适用于非芳香性的、杂环溴与芳基或杂芳基溴的反应，且无需有机金属试剂，具有十分广泛的应用前景。

Daniel M.Allwood等人(“Metal-Free Coupling of Saturated Heterocyclic Sulfonylhydrazones with Boronic Acids”,J.Org.Chem.,2014,79,328-338)报道了一种新颖的芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法，其采用4元饱和杂环对甲氧基苯基磺酰腙与芳基或杂芳基硼酸反应，在Cs₂CO₃催化下实现目标产物的制备，不涉及金属催化剂的使用，是一种合成药物中间体的有效方法。

如上所述，尽管研究人员已经提供了多种氮杂环丁烷类化合物的合成方法，但这些方法往往还存在一些缺点，例如物料利用率不高、收率较差、反应条件较为苛刻等。

因此，为了克服这些不利于工业生产的问题，研发取代氮杂环丁烷类化合物的新型制备工艺将将对药物中间体或化合物的合成产生深远的影响。

有鉴于此，本发明旨在提供一种取代氮杂环丁烷类化合物的合成方法，达到提高物料利用率和产物收率的目的，从而使其在实际的工业化生产中发挥其作用，降低生产成本，满足合成需求。

发明内容

针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，该方法具有广泛的市场应用价值。

具体而言，本发明提供了一种式(I)所示取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，

所述方法包括：在有机溶剂中和催化剂、碱和促进剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到式(I)化合物，

其中，R₁为C₁-C₆烷基、苯基或萘基，且各基团可任选被C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代；

R₂为二苯基甲基(CHPh₂)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；

X为卤素。