[发明专利]一种克唑替尼手性中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)药物克唑替尼中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺手性拆分方法。

背景技术

克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)，其结构式如下：

目前已有报道的克唑替尼的合成路线为：(参考文献：Org.Process Res.Dev.2011,15,1018–1026)

其关键步骤在于手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的合成，合成方法包括：化学不对称还原1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基酮，得到手性醇，不对称还原剂有CBS还原剂(参考文献：Mathre,D.J.；Thompson,A.S.；Douglas,A.W.；Hoogsteen,K.；Carroll,J.D.；Corley,E.G.；Grabowski,E.J.J.J.Org.Chem.1993,58,2880)；有机硼试剂(-)-DIPCl还原,(参考文献：Brown,H.C.；Chandrasekharan,J.；Ramachandran,P.V.J.Am.Chem.Soc.1988,110,1539.)；脯氨酸诱导还原NaBH₄/TMSCl/(S)-a,a-diphenylpyrrolidinemethane(参考文献：Jiang,B.；Feng,Y.；Zheng,J.Tetrahedron Lett.2000,41,10281.)以上化学方法实验条件苛刻，手性纯度偏低，不易生产；而且在第二步的合成反应，试剂贵重且收率低。

辉瑞制药利用酶拆分方法得到手性醇，即猪肝酯化酶水解法，(参考文献：WO 2006021886；WO 2006021881；Tetrahedron:Asymmetry 21(2010)2408–2412)，该方法的酶催化反应所需时间长，条件苛刻，操作繁杂收率低，实现工业化难度大。

发明内容

针对上述领域中的不足，本申请提供一种克唑替尼中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺的制备方法，该方法先行合成消旋的胺，然后采用手性有机酸进行拆分而得到，本方法可以稳定的得到高纯度，高手性的中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，且操作简单，避开了较难合成的手性醇，原料易得，价格低廉，容易实现工业化。

本发明的合成思路如下：

本方法特点是用消旋的醇合成消旋的胺，再对消旋的胺进行化学拆分得到手性胺，对胺的化学拆分，而不是合成难度较大的手性醇。

一种克唑替尼中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺的制备方法，3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺结构如下式(1)所示，所述方法包括如下步骤：

1)制备得到3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺，其结构式如下式(2)所示，

2)在溶剂A中采用手性有机酸与3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺成盐，将得到的有机酸盐在溶剂B中用碱处理得到3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。

上述步骤1)的制备方法为：由1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基酮为起始原料，经氢化将酮还原为醇，再与甲磺酰氯反应，然后经2-硝基-3-羟基吡啶亲核取代后再氢化加氢将硝基还原为胺基得到。

所述的手性有机酸是指S-(+)扁桃酸、R-(-)扁桃酸、L-(+)酒石酸、D-(-)酒石酸、(1R)-(-)樟脑磺酸、(1S)-(+)樟脑磺酸、L-(-)苹果酸、D-(+)苹果酸、L-(-)二苯甲酰基酒石酸、D-(+)二苯甲酰基酒石酸、L-(-)二对甲基苯甲酰基酒石酸、D-(+)二对甲基苯甲酰基酒石酸，或它们衍生物的对映体。

所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸或D-(+)二苯甲酰基酒石酸。

所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸，所述的溶剂A是醇或者醇与水的混合物。

所述的溶剂A为80％乙醇。