[发明专利]RAS‑抑制性茚基乙酰胺化合物、组合物和用途

说明书

关于联邦资助的研究与开发的声明

本发明是在NIH/NCI授权号CA 155638和CA 148817的部分支持下进行的。因此，美国政府在本发明中具有一定的权利。

发明背景

癌症是在发达国家中造成死亡的主要原因，其中仅在美国每年诊断出超过一百万人，每年死亡人数超过50万人。总的来说，估计至少有三分之一的人会在一生中产生某种形式的癌症。有超过200种不同的组织病理学类型的癌症，其中四种(乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌)占美国全部新发病例的一半以上。(Jemal等人,Cancer J.Clin.,53,5-26(2003))。

许多这些肿瘤是由于活化Ras蛋白的突变引起的，所述蛋白控制调节生长和与肿瘤发生相关的其它过程的至关重要的细胞信号通路。名称“Ras”是“Rat sarcoma”的缩写，其反映了Ras蛋白家族的第一个成员被发现的方式。名称“ras”也用于指编码这些蛋白质的基因家族。

Ras驱动的癌症对于任何可用的治疗仍然是最难治的疾病。针对这种癌症迫切需要新的治疗和预防策略(Stephen等人,Cancer Cell,25,272-281(2014))。世界各地的药物发现计划对Ras-选择性药物已经寻求了多年，但迄今为止没有可用的(Spiegel,等人,Nature Chem.Biol.,10,613-622(2014))。在患者的肿瘤中选择性靶向异常或突变型Ras和/或Ras-介导的病理过程的新药物将能够对这些患者进行高效治疗，同时最小化具有正常Ras功能的细胞和组织的毒性(Stephen等人,同上；Spiegel等人,同上)。

Ras蛋白是正常细胞生长和恶性转化的几个方面的关键调节因子，包括细胞增殖、存活和侵袭、肿瘤血管生成和转移(Downward,Nature Rev.Cancer,3,11-22(2003))。在大多数人类肿瘤中，Ras蛋白质由于在ras基因本身或在上游或下游Ras途径组分中的突变，或在Ras信号传导中的其他改变而异常活跃。因此，抑制Ras介导途径的靶向治疗预期会抑制具有活化或突变型Ras的肿瘤细胞的生长、增殖、存活和扩散。一些这样的新的实验治疗剂已经在临床前研究中显示出有希望的活性，尽管在人类临床试验中仅有适度的活性。

在30多年前，在人类癌症中首次鉴定出ras基因中的遗传突变。这种突变导致三种主要的Ras蛋白质亚型(包括H-Ras、N-Ras或K-Ras)中的一种或多种的激活，其启动了导致不受控制的细胞生长和肿瘤发展的信号通路。在大约三分之一的所有人类癌症中，激活ras基因突变重新发生，并且在胰腺肿瘤、结直肠肿瘤和肺肿瘤中尤其普遍。Ras突变也发生在对化学疗法和/或辐射、以及对靶向治疗(如受体酪氨酸激酶抑制剂)有抗性的肿瘤中(Gysin等人,Genes Cancer,2,359-372(2011))。虽然ras突变在其他肿瘤类型(例如，乳腺癌)中相对不常见，但Ras可以被通过Ras发出信号的一些生长因子受体病理性地激活。

虽然对于ras基因突变已经知道很多年了，但是目前没有经美国食品和药物管理局批准的已知可选择性抑制由活化的Ras驱动的肿瘤生长的可用癌症治疗剂。事实上，由于细胞的相对丰度和对其底物GTP的高亲和力，Ras被描述为“无法成药的”(Takashima和Faller,Expert Opin.Ther.Targets,17,507-531(2013))。

除了其在癌症中的作用之外，活化的Ras在各种其它疾病中也是重要的，统称为“rasopathies”。一种这样的疾病，神经纤维瘤病1型(NF1)是一种非常普遍的常染色体显性遗传性疾病，该疾病是由在神经纤维瘤蛋白Ras GAP(失活蛋白)中的突变引起的，其导致在相对常见的第二NF1等位基因丢失事件中Ras过度活化。据报道这种突变影响1：3000活产。与NF1相关的最严重的症状包括由前体神经细胞和外周神经系统的许旺细胞产生的许多良性肿瘤(神经纤维瘤)。这些肿瘤可能会因它们在身体内的位置而引起严重的问题，如听力或视力丧失，以及破坏可见区域的肿块。当中枢神经系统神经胶质瘤发展或丛状神经纤维瘤转化时，可能会发生不太常见但非常严重的并发症，导致转移性外周神经鞘瘤的发展(Tidyman和Rauen,Curr.Opin.Genet.Dev.,19,230-236(2009))。归因于过度活化的H-Ras的另一种罕见发展性疾病是科斯特洛综合征。该病症引起一系列发育异常以及使患者倾向于患有各种良性和恶性肿瘤(Tidyman和Rauen,同上)。