[发明专利]具有隔膜阀的分层微流体装置及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及制造具有隔膜阀的分层微流体装置的新方法，所述具有隔膜阀的分层微流体装置例如用于调节通过分析仪器(例如生物传感器)的液体样品流。本发明还涉及根据这种方法制得的具有隔膜阀的分层微流体装置，以及使用所述新分层微流体装置的方法和系统。

背景技术

各种分析技术用于表征分子之间的相互作用，特别在涉及生物分子的检测和相互作用的化验的背景下。例如，抗体-抗原相互作用在很多领域具有显著重要性，包括生物学、免疫学和药理学。在这方面，许多分析技术涉及在使配体与“分析物”例如抗原接触之前，“配体”例如抗体与固体载体的结合。在配体和分析物的接触之后，测量指示相互作用的一些特性，例如配体结合到分析物的能力。

可以实时监控这种分子相互作用的分析传感器系统越来越获得关注。这些系统常常基于光学生物传感器且经常称为相互作用分析传感器或生物特定相互作用分析传感器。代表性生物传感器系统为通过GE Healthcare Life Sciences销售的Biacore®仪器，其使用表面等离子体共振(SPR)来检测样品中的分子和固定在传感表面上的分子结构之间的相互作用。采用Biacore®系统，不仅可以在不使用标记的情况下实时测定样品中特定分子的存在和浓度，而且例如可以实时测定另外的相互作用参数，例如分子相互作用的结合率和解离率常数。在文献中完整描述了装置和理论背景(例如参见Jonsson, U.等人，BioTechniques 11: 620-627(1991))。实质上，该技术包括配体固定到传感器芯片的特殊表面上，使传感器芯片与包含关注的分析物的样品的流体接触，且随后测量由所关注的结合引起的传感器芯片的表面光学特性的变化。对于SPR的其他细节，还参照美国专利No.5,313,264、美国专利No.5,573,956和美国专利No.5,641,640。

一体的微流体筒(IFC)为Biacore仪器中的关键部件。当前的IFC生产成本高昂且所需要的模具制造耗时较长。由于注射模制板的厚度，导通孔的死容积相当大。美国专利6,698,454描述了用于IFC的新的阀设计，与市场上在硅橡胶流体通道和阀内的IFC相比，其具有最少的硅橡胶(或其他弹性体)模制。然而，结合这种设计的IFC并没有引入到市场中。

分层箔微流体通道/反应器得自Takasago Electric，Japan。这些与微型电磁阀结合为一体微流体装置。还在先前描述了制造分层微流体结构的方法。各种粘合剂和强有机溶剂用于将聚合材料层压在一起。US20080178987A1描述了使用弱有机材料(例如乙腈)取代强有机溶剂或粘合剂来层压的方法。US 5932799描述了用于产生微流体模块的聚酰亚胺膜的无胶结合。在那里，柔韧聚合物层结合到微通道层以用作阀。给出由DuPont’s Kapton® KJ热塑性聚酰亚胺膜构成的例示性阀层，优选的厚度为约1密耳。

对更便宜制造且又具有比当前提供的更好性能的阀和相关的IFC存在需要。

发明内容

本发明公开了一种用于制造具有隔膜阀的分层微流体装置的新方法，所述具有隔膜阀的分层微流体装置用于例如通过分析仪器(例如生物传感器)的调节液体样品流。本发明还公开了根据这种方法制得的具有隔膜阀的分层微流体装置，以及使用所述新分层微流体装置的方法。在以下描述中，用语“微流体”为了简明而用作名词，并且应当看做“微流体装置”等。

因此，本发明的第一方面在于提供制造具有隔膜阀的分层微流体装置的新方法，所述隔膜阀用于调节通过分析仪器的液体样品流。所述方法包括以下步骤：

a) 产生隔膜阀组件，其包括：(1) 将三个塑性箔层压在一起，第一顶部箔包括用于各个阀的一个通孔，第二中间箔具有连接顶部箔的各个阀孔的缝隙图案，且第三底部箔具有用于各个阀的一个通孔和进入所述缝隙图案的一个其他孔；(2) 将分层箔、底部箔下放到具有光滑的模具表面与一个或多个同心地匹配在所述分层箔的通孔内而留下用于形成隔膜的空间的垂直突出的圆柱体的半模上，且夹紧第二半模以关闭所述模具；(3) 通过与底部半模相关联的漏斗和在底部箔层上的另外的孔注射液体橡胶且允许液体橡胶固化；和

b) 层压所述隔膜阀组件和包括第四和第五塑性箔的流体通道，其中第四箔包括缝隙图案，且第四箔在第一箔的顶部上而第五箔在第四箔的顶部上。

在本发明的另一方面中，提供了具有隔膜阀的分层微流体装置。所述分层微流体装置包括：