[发明专利]作为甲酰肽受体调节剂的苯基氨基甲酸酯衍生物

说明书

本发明涉及N‑苯基氨基甲酸酯衍生物、用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及它们以药物形式作为N‑甲酰肽2受体的调节剂的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年11月21日提交的美国临时专利申请号61/907,320的权益，所述美国临时专利申请的整个内容通过具体引用并入本文。

发明领域

本发明涉及N-苯基氨基甲酸酯衍生物、用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及它们以药物形式作为N-甲酰肽2受体(FPR2)的调节剂的用途。本发明具体涉及这些化合物和它们的药物组合物治疗与FPR2调节相关的病症的用途。

发明背景

甲酰肽受体(FPR)家族属于七跨膜结构域G蛋白偶联受体(GPCR)家族。这个家族包括人中的3个成员，并且这个家族的一个成员FPR2(也称为FPRL-1、ALXA4)主要在诸如单核细胞和嗜中性白细胞的炎性细胞上以及在T细胞上表达，并且已显示在炎症和人病理学期间在白细胞运输中起关键作用(Chiang N,Serhan CN,Dahlen,S,Drazen JM,Hay DWP,Rovati E,Shimizu T,Yokomizo T,Brink,C.The lipoxin receptor ALX:Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo.Pharmacological Reviews 2006；58:463-519)。FPR2是一种响应于一群结构不同的外源性和内源性配体的特别混杂的受体，其包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、趋化因子变体sCKβ8-1、神经保护肽(humanin)、抗炎性类花生酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮质激素调节的蛋白质膜联蛋白A1(Chiang N,Serhan CN,Dahlen,S,Drazen JM,Hay DWP,Rovati E,Shimizu T,Yokomizo T,Brink,C.The lipoxinreceptor ALX:Potent ligand-specific and stereoselective actions invivo.Pharmacological Reviews 2006；58:463-519)。已显示FPR2在许多系统中转导花生四烯酸衍生的脂氧素A4(LXA4)的抗炎作用，并且已显示其在炎症消退方面起关键作用(Dufton N,Perretti M.Therapeutic anti-inflammatory potential of formylpeptide receptor agonists.Pharamcology&Therapeutics 2010；127:175-188)。FPR2敲除小鼠在病情上显示炎症放大，如根据所述受体的生物作用所预期(Dufton N,Hannon R,Brancaleone V,Dalli J,Patel HB,Gray M,D’Aquisto F,Buckingham JC,Perretti M,Flower RJ.Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2:Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimentalinflammation.Journal of Immunology 2010；184:2611-2619.Gavins FNE,Hughes EL,Buss NAPS,Holloway PM,Getting SJ,Buckingham JC.Leukocyte recruitment in thebrain in sepsis:involvement of the annexin1FPR2/ALX anti-inflammatorysystem.FASEB 2012；26:1-13)。