[发明专利]治疗慢性乙型肝炎病毒感染的STING激动剂的用途

说明书

本文提供治疗患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法。更具体地说，本文公开了在巨噬细胞、树突细胞和/或肝脏非实质细胞中用小分子STING激动剂刺激先天细胞因子应答以便抑制HBV在肝细胞中的复制的方法。所述方法特别适用于治疗慢性HBV感染。本文还公开了鉴别适用于治疗HBV感染的化合物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年10月21日提交的美国临时申请号61/893,526的优先权，所述申请的公开内容据此以引用的方式整体并入。

政府权利

该项工作得到了国立卫生研究院授予Timothy M.Block博士的资助AI104636的支持。政府对本文公开的主题享有某些权利。

技术领域

本公开提供治疗患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法。更具体地说，本文公开了在巨噬细胞、树突细胞和/或肝脏非实质细胞中用小分子STING激动剂刺激先天细胞因子应答以便抑制HBV在肝细胞中的复制的方法。所公开的方法特别适用于治疗慢性HBV感染。本文还公开了鉴别适用于治疗HBV感染的化合物的方法。

背景

病毒感染是由宿主模式识别受体(PRR)快速识别，如Toll样受体(TLR)、RIG-I样受体(RLR)等等，它们激活细胞应答，从而产生I型干扰素(IFN)、促炎性细胞因子及趋化因子。此早期细胞因子应答不仅限制病毒复制和蔓延，而且协调更特异性和更强的适应性免疫应答的发生，从而最终消除病毒。PRR介导的先天细胞因子应答在防御病毒感染中的重要作用是由以下事实充分说明：缺乏编码PRR或其信号传导元件的基因的人和小鼠易受病毒感染。

为了建立感染，致病性病毒已经进化出了多个机制以躲避和/或对抗PRR介导的先天性免疫应答。实际上，PRR介导的细胞因子应答的失败或不适当的激活经常在包括慢性乙型肝炎的许多慢性病毒感染中观察到，用病毒DNA聚合酶抑制剂来治疗该种疾病的当前抗病毒疗法未能提供治愈。

乙型肝炎病毒(HBV)是一种非致细胞病变嗜肝DNA病毒，其慢性感染全世界超过3亿5千万人口。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是归因于宿主不能发动充分的免疫应答来清除病毒。HBV感染的结果和发病机理主要通过宿主抗病毒免疫应答的种类和量级来确定，这通常与感染时的年龄有关。虽然超过95％的成人获得性感染在6个月内通过有力的和多克隆的HBV特异性T细胞应答自发地清除，但超过90％暴露的新生儿和大约30％年龄在1-5岁的儿童发展成慢性感染，这与较弱的和经常几乎检测不到的病毒特异性T细胞应答有关。

用长期的核苷类似物疗法或经由有限持续时间的聚乙二醇化α干扰素(IFN-α)疗法实现的病毒复制的持续抑制与肝脏疾病的改善、肝脏失代偿的阻止和肝细胞癌的发病率和死亡率减轻有关。然而，HBV表面抗原(HBsAg)血清转化(具有完全和持久感染控制的对HBV的成功免疫应答或“功能性治愈”的标志)很少能用当前疗法实现。

虽然TLR和RLR激动剂的抗病毒功效已在HBV转基因小鼠以及感染了WHV或DHBV的动物中观察到，但全身性施用实现抗病毒效果所必需的剂量的PRR激动剂通常与显著的副作用有关，这是由于广泛的细胞应答的激活和促炎性细胞因子的大量产生。

发明概述

本文公开了治疗患有乙型肝炎病毒感染的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的STING激动剂。

还提供了鉴别适用于治疗乙型肝炎病毒感染的化合物的方法，其包括：用目标化合物处理肝脏定居的树突细胞、巨噬细胞、非实质细胞或其任何组合；在条件培养基中孵育所述细胞；从所处理的细胞中除去条件培养基或其部分；以及用条件培养基孵育乙型肝炎病毒感染的肝细胞。