[发明专利]单克隆OLFML-3抗体及其用途

说明书

本文提供针对Olfml‑3的单克隆抗体。在一些方面，提供用于治疗血管生成相关病状，诸如癌症的方法，其包括施用实施方案的Olfml‑3结合抗体。

本申请要求2013年10月09日提交的美国临时专利申请号61/888,759和2014年6月30日提交的美国临时专利申请号62/018,906的权益，所述美国临时专利申请各自以引用的方式整体并入本文。

序列表的并入

包含于名为“CLFR.P0410WO_ST25.txt”的文件中，为11KB(如Microsoft中所测量)，并且于2014年10月8日创建的序列表通过电子提交同此提交，并且以引用的方式并入本文。

发明背景

1.发明领域

本发明大体上涉及肿瘤学的领域。更具体来说，它涉及针对Olfml-3的单克隆抗体和它们用于治疗血管生成相关病状的方法。

2.相关技术的描述

血管生成是新血管结构从先前存在的血管进行毛细血管萌芽和形成的多步细胞过程。所述复杂过程涉及内皮连接的拆解，继之以内皮细胞脱离、增殖和迁移以及随后再建立细胞间和细胞-基质接触。因此，它要求源于内皮细胞自身或相邻壁细胞的多种血管细胞粘附分子和生长因子的协调作用。实际上，血管生成是一种由促血管生成因子和抗血管生成因子调控的严密调谐过程(Folkman，1995)。

众多研究已证明过度血管生成会显著影响各种疾病状态，包括肿瘤生长、缺血性心血管病变或慢性炎性疾病(Carmeliet，2003；Carmeliet，2005；Gariano和Gardner，2005)。

就血管介导的病变来说，肿瘤相关的血管生成被最广泛地研究。首先假定的是在不存在新血管形成下，肿瘤不能生长超过2-3mm³的尺寸(Folkman，1971)。因此，血管生成是肿瘤生长的先决条件，并且阻断这个过程可阻止肿瘤细胞进一步增殖。此外，预防血管生成是靶向正常组织，而并非避开如对肿瘤细胞所见的诱变疗法。因此预期抗血管生成疗法在保持肿瘤生长受控方面比直接处理肿瘤细胞的任何其它治疗都会更好得以维持。尽管存在血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和其它促血管生成分子为血管形成所必不可少的事实(Hanahan，1997；Yancopoulos等，2000)，但对支配肿瘤相关的血管生成的完整分子和细胞机理的了解不充分。

此外，在发达国家，眼中因血管渗漏和/或新血管形成而复杂化的疾病导致绝大多数的视觉病态和失明。视网膜新血管形成发生在诸如糖尿病性视网膜病的缺血性视网膜病变中，并且是工作年龄患者的视觉损失的主要病因(Klein等，1984)。脉络膜新血管形成以年龄相关的黄斑变性的并发症的形式发生，并且是年长患者的视觉损失的主要病因(Ferris等，1984)。需要改进的治疗来降低视觉损失的高速率，并且它们的开发有可能通过更充分了解眼部新血管形成的分子发病机理来促进。

在临床试验中，抗血管生成药物的有益作用迄今为止以针对VEGF的抗体在结肠癌和乳腺癌的情形下达到。然而，在可涉及替代性因子的其它肿瘤的情况下，取得的成功较小。因此，血管生成中涉及的其它分子应被鉴定，并且单独或与生长因子组合使用。靶向由血管生成内皮细胞表达和/或分泌的新的血管分子代表另一途径。

发明概述

根据本公开的某些方面，提供结合Olfml-3，并且抑制血管生成中Olfml-3的活性的单克隆抗体或其片段。因此，在一些实施方案中，提供一种特异性结合Olfml-3多肽的分离的或重组单克隆抗体。在某些方面，抗体与46A9BO、9F8BO或Z14A7单克隆抗体竞争结合Olfml-3多肽。优选抗体与46A9BO单克隆抗体竞争结合Olfml-3多肽。在某些方面，抗体可包含46A9BO、9F8BO或Z14A7单克隆抗体的重链可变区和/或轻链可变区的全部或一部分。在另一方面，抗体可包含对应于来自本发明实施方案的单克隆抗体的轻可变链和/或重可变链的第一、第二和/或第三互补决定区(CDR)的氨基酸序列。