[发明专利]VEGF-C和CCBE1的治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗涉及受损淋巴系统的疾病(紊乱，disorder)和 病症(特别是淋巴水肿)的治疗方法、用途和组合物。

背景技术

淋巴水肿是一种由功能失调的淋巴系统引起的局部淋巴液潴留 (retention)和进行性(progressive)肿胀的慢性致残性(disabling)及毁 损性(disfiguring)病症。这是一种严重影响全世界约一亿四千万患者的 生活质量的终身病症。

原发性淋巴水肿是一种罕见的遗传性疾病，通常由淋巴管的异常发育 引起。原发性淋巴水肿的症状可能在出生时或在以后的生活中出现。

后天性或继发性淋巴水肿由淋巴系统受损引起。在西方国家，最常见 的是由淋巴结清除术、外科手术和/或放射治疗引起，其中在癌症(特别是 乳腺癌)的治疗期间引起了淋巴系统受损。据估计，在美国，约有110000 例乳腺癌患者由于腋窝淋巴结清除和/或辐射而患有淋巴水肿，并且每年有 近15000例新患者发展为乳腺癌相关的淋巴水肿。

治疗性淋巴管新生(lymphangiogenesis)(淋巴管的再生)对于治疗 淋巴水肿是具有诱人前景的。尽管近来关于支配淋巴管新生的分子机制方 面的知识剧增，但仍然未能完全了解起始淋巴管新生的准确形态发生 (morphogenetic)机制。

血管内皮生长因子C(VEGF-C)是胚胎发育中和成年人的各种淋巴管生成过程中淋巴管新生的主要驱动器(驱动因子，driver)(Alitalo,2011,NatureMedicine(自然医学)17:1371-1380)。VEGF-C通过激活VEGFR-3以及(在其蛋白水解处理的成熟形式)也激活VEGFR-2来发挥作用。小鼠中Vegfc基因的缺失会导致淋巴发育的失败，这是由于新分化的淋巴内皮细胞无法从中央静脉迁移至在其处形成了最初淋巴结构(firstlymphaticstructure)的位点(Karkkainen等人,2003,NatureImmunology(自然免疫学)5:74-80；等人,2013,EMBOJ32:629-644)。可以通过应用重组VEGF-C来恢复(rescue)该表型(Karkkainen等人,2003,出处同上)。为了恢复，使用“成熟”重组形式的VEGF-C，其缺乏N端和C端前肽(propeptide)。在分泌内源性VEGF-C的细胞中，需要从中央VEGF同源结构域(VHD)蛋白水解地切除这些前肽，以使VEGF-C达到其全部信号传导潜能(fullsignalingpotential)(Joukov等人,1997,EMBOJ16:3898-3911)。仅在切除两种前肽时VEGF-C才可以显著激活主要的血管生成(angiogenic)受体VEGFR-2(Joukov等人,1997,出处同上)，并且因此成熟的VEGF-C还刺激血管新生(angiogenesis)。

VEGF-C受体VEGFR-3的突变已显示出会导致被称为米尔罗伊氏病(Milroydisease)的遗传性淋巴水肿(Karkkainen等人,2000,NatureGenetics(自然遗传学)25:153-159)。另一方面，Hennekam淋巴管扩张-淋巴水肿综合征与结合胶原蛋白和钙的EGF结构域1(CCBE1)基因中的突变存在关联(Alders等人,2009,NatureGenetics(自然遗传学)41:1272-1274)，但并不清楚突变的CCBE1如何引起淋巴表型。在任何情况下，由于双杂合CCBE1+/-；VEGF-C+/-小鼠的表型，已经表明CCBE1和VEGF-C的遗传互作(geneticinteraction)(等人,2013,出处同上)。

虽然在角膜微囊袋(micropocket)测定中已经表明CCBE1使VEGF-C 的促淋巴管生成活性增强(Bos等人,2011,CirculationResearch(循环研究) 109:486-491)，但其在淋巴管新生中的真正作用仍然是不清楚的。原因之 一在于，由于产生天然全长CCBE1是不可能的，所以在实验中使用的 CCBE1蛋白质是与人IgG的Fc结构域融合的人造截短的(truncated) CCBE1蛋白。

尽管近年来在识别特异性表达在淋巴管上的分子方面取得了很大的 进步，但仍然没有可用于淋巴水肿的治愈疗法。由于目前的做法仅涉及姑 息治疗，所以需要用于淋巴水肿的改进的疗法。