[发明专利]增生性玻璃体视网膜病变的治疗

说明书

相关申请的交叉引用

要求2013年10月7日提交的美国临时专利申请第61/887,747号的权益；其通过引用完整地并入本文。

技术领域

本文提供了用于通过抑制转化生长因子β活化激酶1(TAK-1)的活性来治疗增生性玻璃体视网膜病变(PVR)的方法。还提供了用于在所述治疗中使用的药物组合物。

背景技术

增生性玻璃体视网膜病变(PVR)是发展为在视网膜脱离(RD)时的并发症的结疤过程，并且它是RD治疗上外科手术失败的最常见原因(Ho等，BrJOphthalmol1985，69:584-587)。PVR是一种动态过程，其特征在于在脱离的视网膜上形成纤维化组织而阻止视网膜的复位，并且最终可能引起失明(Lambert等，Seminarsinophthalmology1995，10:49-52)。通常位于视网膜的外细胞层的视网膜色素上皮(RPE)细胞是眼部纤维化疾病发展的最关键造成因素。在PVR期间，RPE细胞通过被称为上皮间质转化(EMT)的过程转化为成纤维细胞样细胞(Takahashi等，JBiolChem2010，285:4060-4073)。在从上皮细胞转化为间充质细胞的过程中，它们失去其上皮细胞特征，如极性和特殊的细胞与细胞接触，并获得迁移性间充质细胞性能(Grisanti等，InvestOphthalmolVisSci1995，36:391-405)。通过细胞表面分子的表达、细胞骨架重组和细胞外基质(ECM)成分介导这些过程(Thiery等，Cell2009，139:871-890；Kalluri等，JClinInvest2009，119:1420-1428)。EMT可以被不同的信号分子如表皮生长因子(EGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)激活，然而转化生长因子β-1(TGF-β1)被认为是EMT的主要调节因子(Garweg等，SurvOphthalmol2013，58:321-329；Lamouille等，I2007，178:437-451；Charteris，BrJOphthalmol1995，79:953-960)。

已在各种细胞类型中观察到TGF-β介导的EMT，包括晶状体上皮细胞、角膜上皮细胞以及其他细胞(SaikaS，LabInvest2006，86:106-115)。TGF-β是具有一系列生物学效应，如细胞生长，分化，通过双刃剑效应、氧化应激和内质网(ER)应激的免疫调节的一种多功能的细胞因子(Desmouliere等，JCellBiol1993，122:103-111；Yoon等，Oncogene2005，24:1895-1903)。下游的细胞内信号转导至TGF-β受体复合物由Smads家族经典通路介导(Zhang等，CellRes2009，19:128-139)。近期报告已经证明了丝裂原活化蛋白(MAP)激酶激酶激酶家族的成员转化生长因子β活化激酶1(TAK1)参与非经典通路中的TGF-β信号转导(MuY等，CellTissueRes2011，347:11-20；Yamaguchi等，Science1995，270:2008-2011；Kajino等，JBiolChem2007，282:9475-9481)。然而至今为止，TAK1在RPE细胞信号转导和介导PVR发展中的作用还未知。TAK1是被TGF-β1迅速地活化然后活化其他MAP激酶如p38的一种丝氨酸/苏氨酸激酶(Ma等，AmJPhysiolRenalPhysiol2011，300:F1410-1421；Wang等，JBiolChem1997，272:22771-22775)。此外，研究表明TAK1可以通过诱导Smad7表达以及还通过与Smad蛋白MH2结构域的直接相互作用干扰R-Smad反式激活来调节Smad信号转导的TGF-β诱导的活化(Brown等，JCellBiochem2007，101:9-33)。TAK1除了调节Smad功能的作用外，在特定的TGF-β1靶标基因表达的调控中在Smad与TAK1的下游靶标如p38MAPK和ATF2之间存在交互对话(cross-talk)(Zhang等，CellRes2009，19:128-139；MuY等，CellTissueRes2011，347:11-20)。尽管TAK1活化和TGF-β1信号转导相关联，众所周知TAK1的活化也可以通过各种刺激引起，这些刺激包括：环境压力，促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-1以及脂多糖(LPS)(Conner等，BiochemJ2006，399:427-434)。活化的TAK1可将信号转导到数个下游信号级联，包括MKK4/7-JNK、MKK3/6-p38MAPK和核因子-κB(NF-κB)诱导激酶(NIK)-IκB激酶(IKK)(Hanada等，BiolChem2001，276:5753-5759)。