[发明专利]使用携带药物的、双特异性配体靶向的微细胞和干扰素-γ的联合肿瘤治疗

说明书

提供了用于癌症治疗的组合物和方法。该方法需要例如向癌症患者施用第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包括多个细菌衍生的完好的微细胞或完好的死细菌细胞，其每个包含抗肿瘤剂并在表面上携带双特异性配体，配体对于哺乳动物细胞组分具有特异性；所述第二组合物包含干扰素‑γ(IFN‑γ)或增加对象中的IFN‑γ的表达的药剂。所述组合物包括上述的第一组合物和第二组合物，任选地含有额外的抗肿瘤剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年10月4日提交的美国临时专利申请号61/887,258的优先权。那个申请的内容通过引用以其全部并入本文。

背景技术

当前，用于治疗癌症的大多数药物是全身性施用的。虽然全身性递送细胞毒素抗癌药物在癌症疗法中起关键作用，但是其还造成严重的问题。例如，将正常组织/器官全身性地暴露于施用的药物可以引起严重的毒性。这由于以下事实恶化：全身性地递送的癌症化疗药物经常必须以非常高的剂量递送以克服药物的差的生物利用度和患者内的大体积分布。同样，全身性药物施用可以是侵入性的，因为其经常需要在大血管中使用固定导管(secured catheter)。因为全身性药物施用经常需要使用静脉——外周或中枢静脉，其可以引起局部并发症比如静脉炎。药物的外渗还可以导致在施用的局部部位处的起疱/组织损伤，比如其在施用长春花生物碱和蒽环类抗生素时是常见的。

癌症治疗中的另一个挑战是肿瘤细胞逃避免疫监督。免疫系统和恶性细胞之间的相互作用在肿瘤发生中起重要作用。免疫系统监测和排斥转化细胞的失败可能导致癌症发展。肿瘤使用多种机制以逃避免疫介导的排斥。现在，这些机制中的许多在细胞和分子水平上是已知的。尽管有这种知识，癌症免疫疗法在临床上仍不是完善的疗法。

发明内容

本发明人发现当动物正在遭受伴发性病毒感染时，经历使用携带抗肿瘤药物的、双特异性抗体靶向的微细胞的癌症治疗的动物表现出对药物的更大的抗肿瘤应答。进一步的研究揭示了此背景下观察到的抗癌药物的疗效的增强起因于施用的携带药物的、双特异性抗体靶向的微细胞的肿瘤杀伤力(tumor-killing capability)和针对肿瘤细胞的激活的宿主免疫应答之间的协同作用，其自身是由于病毒感染引发的干扰素-γ(IFN-gamma或IFNγ)的增加的表达。

已经在单一疗法和与其它抗肿瘤剂联合的情况下研究了IFN-γ自身的潜在抗肿瘤用途。然而，这样的研究没有导致临床成功。例如，IFN-α和IFN-γ的联合治疗没有比单独使用IFN-α的治疗表现出改进。参见，例如，Kloke等，Eur.J.Haematol.48：93-8(1992)和Wandl等，Semin.Oncol.19：88-94(1992)。经美国食品和药物管理局(FDA)批准的仅有的IFN-γ适应症是用于治疗慢性肉芽肿性疾病(CGD)和严重的恶性骨硬化症(骨病)。

因此，在其一个方面，本公开内容提供了用于治疗对象中肿瘤的方法。该方法需要向对象施用(A)第一组合物，其包括多个细菌衍生的完好的微细胞和/或死细菌细胞，其微细胞和死细胞中的每个包含抗肿瘤剂，并且经由附连至微细胞表面的配体靶向至肿瘤细胞表面受体；和(B)第二组合物，其包括IFN-γ或增加对象中的IFN-γ的表达或活性的药剂。

在一些方面，第二组合物包括IFN-γ蛋白，特别是药学上适当纯化的IFN-γ蛋白。在一些方面，第二组合物包括病毒疫苗。在一些方面，第二组合物包括编码IFN-γ的核酸。

在一些方面，第一组合物包括大约10⁹至大约10¹⁰个微细胞或死细菌细胞。

在一些方面，抗肿瘤剂是放射性核素。在一些方面，抗肿瘤剂是化疗药物。在一些方面，抗肿瘤剂是功能核酸或编码功能核酸的多核苷酸。在一些方面，功能核酸抑制促进肿瘤细胞增殖、血管生成或化疗抗性的基因和/或抑制细胞凋亡或细胞周期停滞的基因。在一些方面，功能核酸选自siRNA、miRNA、shRNA、lincRNA、反义RNA或核酶。