[发明专利]用于提高表面的生物相容性的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于提高表面特别是固体表面的生物相容性的方法。

本发明进一步涉及一种带有生物相容性表面的器材，例如与生物系统接触的植入物，传感器或细胞培养容器。

背景技术

与生物系统接触的材料必须具有高的生物相容性，即：(I)所述材料必须对于该生物系统没有损害作用和(II)所述生物环境必须不造成任何材料变化如腐蚀、生物降解等。

为了增加材料的生物相容性，存在用于表面改性的各种不同的机械、化学和物理方法。通过机械改性(例如，通过抛光或研磨)，应当达到规定的表面形貌或粗糙度水平，应当除去表面的杂质和应当提高对于随后的分子结合过程的粘附性能(I.R.Rudolf,K.T.Z.V.A.D.Materialiintehnologije/MaterialsandTechnology46(2012)251–256)。

通过与特定的试剂直接反应、通过表面上分子的共价结合、通过基于等离子体的技术如等离子体支持的蚀刻、沉积或聚合以及等离子体-浸没离子注入，表面可以化学地改性(P.K.Chu,J.Y.Chen,L.P.Wang,N.Huang,Mater.Sci.Eng.,R36(2002)143–206)。

Liu,Chu和Ding提供了用于生物医学应用的钛和钛合金表面改性的不同可能性的综述(X.Liu,P.K.Chu,C.Ding,Mater.Sci.Eng.,R47(2004)49–121)。钛表面可以用酸或苛性碱溶液进行化学处理。此外，化学改性包括溶胶-凝胶涂敷、阳极氧化、化学气相沉积以及生物化学改性。在物理途径中，钛表面可以通过热喷雾(例如火焰喷雾或等离子体喷雾)、通过物理气相沉积或通过离子注入或离子沉积进行改性。就电化学来说，钛表面的生物相容性可以通过阳极氧化和通过羟基磷灰石电泳或阴极沉积提高(K.-H.Kim,N.Ramaswamy,Dent.Mater.J.28(2009)20–36)。

另外，对于聚合物表面改性描述了不同的物理和化学方法(F.Abbasi,H.Mirzadeh,A.-A.Katbab,Polym.Int.50(2001)1279–1287)。用于硅酮聚合物表面改性的最通常的物理方法是等离子体处理和激光处理以及电晕放电。硅酮聚合物表面可以通过蚀刻、氧化、水解、官能化以及“表面接枝”进行化学改性。

对于所有提及的方法，表面性能会被改变以便以不同的方式增加生物相容性。

发明内容

本发明的目的是提供用于表面处理的方法，其使得以简单的方式提高了表面的特别是针对细胞培养物和组织的生物相容性和可用于多种不同的表面，特别是用于固体表面。

根据本发明实现了上述目的，其方式在于该表面用至少一种反应性自由基进行处理。通过用本发明的方法处理其生物相容性表面，开始提及的器材解决了所述问题。

根据本发明，令人惊讶地显示出的是用至少一种反应性自由基的表面处理使得表面去毒和由此提高了该表面的生物相容性。与现有方法相反，所述表面通过反应性自由基去毒，这在不向该表面添加例如额外的层的情况下增加了其与生物系统的生物相容性。

另外的优点在于所述自由基可以以非常不同的方式生成和该方法因此可以适应于不同的材料要求。如果所述目标是要改善例如热敏表面的生物相容性，则所述自由基可以例如在环境温度下通过芬顿反应产生。如果所述表面要尽可能不使用化学物质地进行处理，光分解或辐射分解可以例如用于自由基生成。

“反应性自由基”是带有至少一个反应性未成对电子的原子或分子。反应性自由基通常非常迅速地反应，常常在小于一秒之内。至少一种反应性自由基包含其中表面仅用单一类型的自由基(自由基原子、自由基离子、自由基分子或自由基分子离子)处理的实施方案以及其中不同类型的自由基与该表面接触的实施方案。在本发明的意义上生物相容性的提高通过该表面的去毒性而表现出来，即：与没有与反应性自由基接触的未处理表面相比，根据本发明的经处理的表面是较小细胞毒性的，即：较小的细胞和/或组织损害。提高的生物相容性可以通过细胞毒性试验测定，其中将未处理的表面和在一种情况中，用反应性自由基处理的表面与细胞培养物接触，和其中随后在溶液中测定细胞活力。通过根据本发明的方法，细胞活力可以升高至少10％，优选至少25％和特别优选至少50-100％。

根据本发明的解决方案可以通过不同的实施方案进一步提高，所述实施方案分别是自身有利的和可以以任何方式相互任意组合。这些实施方案和相关优点下面说明。